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联合治疗的价值归因框架
注释 (1) 包括强制性折扣 (2) 每月治疗费用（1 个月 = 4 周）基于治疗总费用除以 DoT。适应症：BRAF V600 突变阳性且无法切除的局部晚期或转移性黑色素瘤患者 资料来源：GBA；Clinicaltrials.gov；监测德勤分析 数据最初来自赛诺菲 Onco Combo 路线图 ISPOR-EU 2023，哥本哈根，小组，2023 年 11 月 13 日
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治疗未接受ipilimumab事先治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者。BRAF V600突变体黑色素瘤的受试者可能已经接受过BRAF抑制剂治疗。治疗ipilimumab治疗后无法切除或转移性黑色素瘤和疾病进展的成年患者，如果在BRAF或MEK抑制剂后，如果BRAF V600突变呈阳性，则治疗疾病进展。完全切除后，患有IIB，IIC或III期黑色素瘤的成人和小儿（12岁及以上）患者的辅助治疗。 对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或III期疾病的成年患者的一线治疗，其中患者不是手术切除或明确化学放疗的候选者，表达PD-L1 [TUMOR比例评分（TPS）≥1％]，该tumor tumor tumor tumor tumor tumk eNK eNK eNK eNK eNK eNK note n n n n n n n n n n n n n n n note 对转移性非量子NSCLC的成年患者的治疗与Pemetrexed和Platinum化学疗法结合使用，没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，并且没有进行转移性NSCLC的全身化疗治疗。 对转移性鳞状NSCLC的成年患者与卡铂和紫杉醇或NAB-甲曲奈的治疗，没有先前的全身性化学疗法治疗转移性NSCLC。完全切除后，患有IIB，IIC或III期黑色素瘤的成人和小儿（12岁及以上）患者的辅助治疗。对转移性非小细胞肺癌（NSCLC）或III期疾病的成年患者的一线治疗，其中患者不是手术切除或明确化学放疗的候选者，表达PD-L1 [TUMOR比例评分（TPS）≥1％]，该tumor tumor tumor tumor tumor tumk eNK eNK eNK eNK eNK eNK note n n n n n n n n n n n n n n n note对转移性非量子NSCLC的成年患者的治疗与Pemetrexed和Platinum化学疗法结合使用，没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变，并且没有进行转移性NSCLC的全身化疗治疗。对转移性鳞状NSCLC的成年患者与卡铂和紫杉醇或NAB-甲曲奈的治疗，没有先前的全身性化学疗法治疗转移性NSCLC。
已发表版本引文 (APA)：Awada, G., & Neyns, B. (2022)。BRAFV600 突变以外的遗传变异黑色素瘤：治疗和新药
最新发现对于 NRAS Q61 突变型黑色素瘤患者，下游 MEK 抑制已显示出一些尽管较低活性。早期试验中，MEK 抑制剂与新型 RAF 二聚体抑制剂（如贝伐非尼）或 CDK4/6 抑制剂联合使用对 NRAS 突变型黑色素瘤具有良好的活性。对于非 V600 BRAF 突变型黑色素瘤患者，尽管缺乏大规模前瞻性试验，但 MEK 抑制（联合或不联合 BRAF 抑制）似乎都是有效的。由于非 V600 BRAF 突变体以二聚体的形式发出信号，因此新型 RAF 二聚体抑制剂也在这种环境下接受研究。MEK 抑制正在 NF1 突变型黑色素瘤中进行研究。最后，对于 BRAF / NRAS / NF1 野生型黑色素瘤患者，伊马替尼或尼洛替尼可对 cKIT 突变型黑色素瘤有效。尽管临床前数据表明具有协同作用，但 MEK 抑制剂考比替尼与免疫检查点抑制剂阿特珠单抗的组合并不优于免疫检查点抑制剂派姆单抗。
非小细胞肺癌中 BRAF 激活的演变
非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌亚型，其中约4％具有BRAF激活，可选择靶向治疗。BRAF激活包括V600和非V600突变，融合，重排，框内缺失，插入和共突变。此外，BRAF原发性激活和继发性激活具有不同的生物学表型，医学意义和后续治疗。BRAF原发性激活作为NSCLC的驱动基因在增殖和转移中起着关键作用，而继发性激活介导对其他靶向治疗的获得性耐药，尤其是表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。针对不同BRAF激活的治疗选择多种多样。靶向治疗，尤其是双药联合治疗，是一种重要的选择。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）将是另一种选择，因为BRAF激活将是ICI治疗的肿瘤反应的阳性生物标志物。目前尚无高级别证据支持将靶向治疗或免疫治疗作为优先推荐。靶向治疗后，BRAF 的进化包括激活 BRAF 的上游、下游和旁路通路。本文将讨论 BRAF 的治疗方式和治疗后进化通路，并提出未来的研究方向。
标准Medicare B部分管理
i。 PD-1阻断抗体（例如KeyTruda，Opdivo）II。BRAF抑制剂（例如Braftovi，Tafinlar，Zelboraf），有或没有MEK抑制剂（例如Cotellic，Mekinist，Mektovi），如果BRAF V600突变为2。 该成员尚未接受过要求的药物治疗。 3。 该成员没有紫veal或眼部黑色素瘤。 4。 该成员没有不受控制的脑转移。 5。 该成员没有器官同种异体移植（肾脏移植除外）或先前的细胞转移。 6。 该成员具有足够稳定的肾脏，肺和心脏功能。 7。 成员的ECOG性能状态为0或1。 8。 该成员没有临床上显着的活性感染。BRAF抑制剂（例如Braftovi，Tafinlar，Zelboraf），有或没有MEK抑制剂（例如Cotellic，Mekinist，Mektovi），如果BRAF V600突变为2。该成员尚未接受过要求的药物治疗。3。该成员没有紫veal或眼部黑色素瘤。4。该成员没有不受控制的脑转移。5。该成员没有器官同种异体移植（肾脏移植除外）或先前的细胞转移。6。该成员具有足够稳定的肾脏，肺和心脏功能。7。成员的ECOG性能状态为0或1。8。该成员没有临床上显着的活性感染。
寡转移和寡进展性疾病的治疗：最新进展和前瞻性临床研究 - 结直肠癌和
所示细胞系用浓度逐渐增加的西妥昔单抗处理 4 天，并通过测量 ATP 含量来评估细胞活力。条形图代表西妥昔单抗对每种细胞系影响的任意指数，如方法中所述。对西妥昔单抗敏感的细胞系显示为负指数。红色条形图代表 KRAS 改变的细胞系；黄色条形图表示 NRAS 突变细胞；蓝色条形图表示影响 BRAF 密码子 V600 的基因改变；黑色条形图表示 RAS/BRAF 野生型细胞。NCIH630 细胞是 KRAS 扩增的46
COLUMBUS-AD：恩科拉非尼 + 比尼替尼辅助治疗切除的 IIB/IIC 期 BRAF V600 突变黑色素瘤的 III 期研究
1 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学和皇家阿尔弗雷德王子医院，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 2 皮肤科、大学医院 (UKSH)，Arnold-Heller-Straße 3, 24105, Kiel, Germany 3 澳大利亚黑色素瘤研究所、悉尼大学、Mater & Royal North Shore Hospitals，40 Rocklands Road Wollstonecraft, Sydney 2065, NSW, Australia 4 佩鲁贾大学、Ospedale Santa Maria della Misericordia、Piazzale Giorgio Menghini, 3, 06129, Perugia, Italy 5 EORTC 总部、Avenue Emmanuel Mounier 83 / 11, 1200, Brussels, Belgium 6 Pierre Fabre、医疗和患者/消费者部门、33 avenue Emile Zola, 92100,法国布洛涅-比扬古 7 法国朗格拉德皮埃尔法布尔医疗与患者/消费者部门 8 英国克里斯蒂 NHS 基金会信托，威姆斯洛路，曼彻斯特 M20 4BX 9 荷兰乌得勒支海德堡大道 100 号乌得勒支大学医学中心，邮编 3584 CX 10 慕尼黑综合癌症中心，慕尼黑工业大学和路德维希马克西米利安大学，邮编 81377 慕尼黑，德国 *通讯作者：电话：+61 299 117 200；alexander.vanakkooi@melanoma.org.au ‡ 作者贡献相同
黑色素瘤中基于细胞外囊泡的细胞间通讯：诊断和治疗的新视角
摘要：细胞外囊泡 (EV) 是一类异质性细胞分泌颗粒，携带功能性生物分子，这些生物分子对于细胞间通讯至关重要，具有生理和病理生理后果。在这篇综述中，我们重点关注以下证据：EV 介导的肿瘤内黑色素瘤细胞之间、黑色素瘤细胞与免疫细胞和基质细胞之间的串扰促进免疫逃避，并影响黑色素瘤发展的所有步骤，从局部进展、转移前微环境形成到远处器官的转移性定植。我们还讨论了 EV 在免疫疗法和 BRAF V600 /MEK 抑制剂治疗耐药性发展中的作用，并简要总结了 EV 在黑色素瘤诊断和治疗中潜在应用的最新进展。
原创研究胰岛素降低维莫非尼和曲美替尼对黑色素瘤细胞的疗效
背景：尽管转移性黑色素瘤的临床治疗取得了进展，但患者对治疗的反应仍无法完全预测，大多数黑色素瘤患者产生的内在或获得性耐药性值得进一步研究。除了遗传因素外，还应考虑微环境因素来解释黑色素瘤患者对治疗反应的多样性。在本研究中，我们评估了胰岛素对患者来源的 BRAF V600E 黑色素瘤细胞的影响，这些细胞未经治疗或用维莫非尼或曲美替尼（BRAF V600 和 MEK1/2 的抑制剂）治疗。方法：在无血清条件下培养细胞，有或没有胰岛素。通过蛋白质印迹法评估 MAPK/ERK 和 PI3K/AKT 通路的活性，通过流式细胞术评估细胞活力和 Ki-67 和 NGFR 阳性细胞的百分比。使用 qRT-PCR 分析转录水平，通过免疫印迹和共聚焦显微镜分析 γ-H2AX 水平。使用基于发光的测定法测量谷胱甘肽含量。结果：虽然胰岛素不影响 MAPK/ERK 通路活性，但它对黑色素瘤细胞有很大影响，其中该通路被维莫非尼或曲美替尼抑制。在胰岛素存在的情况下，这两种药物在 1) 抑制增殖和降低 Ki-67 阳性细胞百分比，以及 2) 诱导黑色素瘤细胞凋亡和组蛋白 H2AX 磷酸化方面的效率要低得多。胰岛素也减弱了维莫非尼和曲美替尼引起的谷胱甘肽稳态和 DNA 修复基因表达的变化。此外，胰岛素削弱了靶向药物和阿霉素在黑色素瘤细胞中的联合作用。除了胰岛素诱导的 PI3K/AKT 活性（根据细胞系的不同，这种活性可能是短暂的，也可能是可持续的）之外，胰岛素引发的 NGFR（神经嵴干细胞样细胞的标志）表达细胞百分比增加也可能导致药物疗效降低。结论：我们的研究结果表明，胰岛素在降低维莫阿非尼和曲美替尼疗效方面发挥了作用。这需要临床评估。关键词：BRAF V600、NGFR、靶向治疗