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World File Search SystemV600
encorafenib
患者必须进行经过验证的测试以确认BRAF V600/E突变；当将BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂（例如Encorafenib）时，可能会发生MAP-激酶信号传导的矛盾激活。糖尿病患者或QT延长危险因素的运动谨慎，包括已知的长QT综合征，心律失常，心力衰竭以及采取其他QT延长剂。如果患者有吉尔伯特综合征，异常LVEF，延长QTC（> 480 ms），不受控制的高血压以及视网膜静脉闭塞的历史或当前的证据，则将其排除在临床试验之外。考虑在这些患者中使用encorafenib的风险与风险。在驾驶或操作车辆或潜在危险的机械时要谨慎，因为已经报告了视力问题。
Relatlimab 与 Nivolumab 对比 Nivolumab 在未治疗的晚期黑色素瘤中的作用
试验设计和治疗——在这项 2-3 期双盲试验中，患者以 1:1 的比例随机分配接受 160 mg relatlimab 和 480 mg nivolumab 固定剂量组合或 480 mg nivolumab；两种疗法均每 4 周进行一次 60 分钟静脉输注（补充附录图 S1）。患者组分配根据 LAG-3 表达（≥1% 或 <1%）、PD-L1 表达（≥1% 或 <1%）、BRAF V600 突变状态和转移分期（M0 或 M1 乳酸脱氢酶 [LDH] 水平正常 vs. M1 LDH 水平升高）分层，定义见美国癌症联合委员会 (AJCC) 《癌症分期手册》第 8 版。11 治疗持续至出现疾病进展、不可接受的不良反应或撤回同意。初始进展后的治疗（由研究人员根据 RECIST 1.1 版定义）10
晚期黑色素瘤靶向 BRAF/MEK 治疗失败后 PARP 抑制剂治疗的疗效
靶向治疗和免疫治疗的现代进步显著改善了晚期黑色素瘤的生存结果；然而，仍然需要新的方法来克服疾病进展和治疗耐药性。近年来，PARPi 疗法作为单一方案和与其他黑色素瘤疗法联合使用都显示出巨大的前景。在这里，我们描述了三例独特的 BRAF V600 突变晚期黑色素瘤病例，这些黑色素瘤在靶向 BRAF/MEK 药物治疗后进展，随后对组合 PARPi 和 BRAF/MEK 抑制剂表现出部分或接近完全的反应。这凸显了这种组合方法的潜在协同作用及其作为对靶向和/或免疫疗法有抵抗力的晚期黑色素瘤患者的治疗选择的疗效。需要进行前瞻性临床试验，在更大的黑色素瘤队列中探索这种协同作用，以研究这种组合治疗难治性晚期黑色素瘤。
正在进行的试验：一项1/2期研究，用于研究晚期实体瘤患者（AGNI-01）患者的OBX-115工程肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）细胞治疗的安全性和功效
- - - 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC，IIID或IV期转移性黑色素瘤，具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变，肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月- - 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC，IIID或IV期转移性黑色素瘤，具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变，肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月- 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC，IIID或IV期转移性黑色素瘤，具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变，肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月
主题：IV输注的Lifileucel（Amtagvi）悬架
黑色素瘤占所有皮肤癌以及美国所有癌症死亡的不到2％。但是，黑色素瘤可能会迅速扩散。因此，早期诊断和治疗对于提高治愈率很重要。局部黑色素瘤的5年生存率为99.6％，区域差异为73.9％，远处转移的生存率为35.1％。Advanced melanoma, also known as unresectable or metastatic disease, are typically treated with immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (e.g., ipilimumab, cemiplimab, nivolumab, pembrolizumab) and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor (e.g., encorafenib, vemurafenib, dabrafenib) with or without a MEK抑制剂（例如Trametinib，cobimetinib，Binimetinib）。免疫疗法的初始缓解率约为45％，复发率为10％，而BRAF/MEK抑制剂有效地收缩了肿瘤，但由于抗性而导致的复发率较高。对于持续进行性疾病，化学疗法是一种选择，但它表现出有限的反应率为4％至10％，中位总生存率约为7个月。
引用本文：Castillo P、Marginet M、Jares P、García M、Gonzalvo E、Arance A 等。实施 NGS 面板用于临床实践
结果：共对 155 个样本进行了分子分析，但 40 个样本（25.8%）不适合进行测序。在 29 个样本中比较了 BRAF V600 实时聚合酶链反应和靶向 NGS 的临床实用性，观察到非常好的一致性（Kappa = 0.89，95% 置信区间 0.68 ± 1.05）。通过 NGS 在 75 个样本（65%）中发现了致癌突变，其中 53% 是需要个性化治疗的候选人。最常见的突变基因是 BRAF（39%）、TP53（23%）和 NRAS（14%）。其他发生率较低（< 5%）的基因是：PIK3CA、ERBB4、CTNNB1、STK11、FGFR1、SMAD4、KRAS、FGFR3、PTEN 和 AKT。 40% 的样本检测到致癌突变同时发生。在已识别的突变中，TP53 在男性中明显更普遍（男性 31.8% 对比女性 12.2%，P = 0.03），NRAS 在女性中明显更普遍（男性 9.1% 对比女性 24.4%，P = 0.03）。
国家临床卓越研究所
背景黑色素瘤是皮肤的癌症。在早期阶段，黑色素瘤通常是无症状的，通常可以通过手术治愈（切除）。但是，它可以扩散或转移到附近的淋巴结（第三阶段）或身体的其他部位（第四阶段）。大多数黑色素瘤发生在皮肤苍白的人中。危险因素是皮肤倾向于在阳光下燃烧，有许多痣，暴露和晒伤。BRAF突变，而BRAF突变的70％至90％涉及在600位的突变（BRAF V600）。1治疗不可切除或转移性黑色素瘤的治疗方法是基于该人的BRAF突变状态及其以前的治疗史。具有或没有MEK抑制剂和免疫疗法的BRAF抑制剂都是治疗BRAF突变阳性晚期黑色素瘤的选择。在2022年在英格兰，有17,631例新诊断的皮肤恶性黑色素瘤病例。2在同年，在英格兰记录了2,074例皮肤恶性黑色素瘤，死亡。2
FDA今天批准了治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的首个细胞疗法，美国食品药品监督管理局批准了A
在一项全球，多中心的多中心临床研究中评估了Amtagvi的安全性和有效性，其中包括患有不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，这些患者以前曾接受过至少一种全身性治疗，包括PD-1阻断抗体，如果是BRAF V600突变，则是BRAF抗体，BRAF抑制剂或BRAF抑制剂或BRAF抑制剂。的有效性（从确认的对进展日期的初始客观响应，任何原因的死亡，开始新的抗癌治疗或从后续行列中暂停（以先到者为准的随访）来衡量）。在建议剂量的73例接受Amtagvi治疗的患者中，客观反应率为31.5％，包括三名（4.1％）完全反应的患者，有20例（27.4％）患有部分反应的患者。在对治疗有反应的患者中，分别在六，九和12个月的时间分别保持了56.5％，47.8％和43.5％的反应而没有肿瘤进展或死亡。
Amtagvi
1。简介Iovance Biotherapeutics，Inc。提交了Amtagvi的专有名称，提交了生物制品申请（BLA），STN 125773，用于Lifileucel的许可。Amtagvi是一种自体肿瘤衍生的T细胞免疫疗法，用于治疗先前用PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，如果BRAF V600突变阳性，则具有MEK抑制剂或不具有MEK抑制剂的BRAF抑制剂。Amtagvi主要由在存在细胞因子白介素2（IL-2），抗CD3（OKT3）抗体和进料细胞的情况下，主要是从切除的肿瘤材料中获得的T细胞，并在体内扩展。Amtagvi是位于美国宾夕法尼亚州费城的Iovance Biotherapeutics Manufactring LLC（以前的Iovance Cell Therapy Center（ICTC））。药物（DP）含有7.5 x 10 9至72 x 10 9悬浮在含5％DMSO，0.5％人血清白蛋白（HSA）和300 IU/ML IL IL-IL-IL-2（Aldesleukin）的冷冻保存溶液中的活细胞。DP以四个100 - 125 ml输液袋提供给治疗中心，并静脉内给药。本文档总结了加速批准Amtagvi的基础。一项临床试验研究C-144-01，提供了支持BLA提交的安全性和有效性的主要证据。加速批准的建议基于研究C-144-01中所示的响应持续时间（DOR）支持的客观响应率（ORR）。Amtagvi的主要风险包括长时间的细胞质，严重感染，内器官出血以及心肺和肾功能障碍。2。Study C-144-01 is a single-arm, Phase 2, multicenter, multiregional (U.S. and Europe), multi-cohort clinical study of efficacy and safety of AMTAGVI in subjects with unresectable or metastatic melanoma previously treated with at least one line of anti-PD1-based immunotherapy, and, if BRAF V600 mutation positive, a BRAF inhibitor with or without a MEK inhibitor.基于该单一的适当且受控良好的临床试验的功效和安全性结果，FDA得出结论，申请人已经证明了Amtagvi有效性的实质证据。 Amtagvi的总体好处大于预期的患者人群的风险。评论团队建议加速批准此BLA。持续批准取决于加速批准后市场后要求（AA PMR），通过一项随机，控制良好的验证性临床试验（IOV-MEL-301）通过随机，控制良好的验证性验证性验证Amtagvi的临床益处。化学，制造和控制（CMC）后市场后承诺（PMC）用于批次释放测定控制，累积填充物测试产品生产，存储和使用期以及最终产品容器封闭完整性测试。审核团队还建议在批准信中提供有关在重大制造变更后建立分析可比性的批准信中提供的评论。背景疾病背景
引用本文：Rachiglio AM、Sacco A、Forgione L、Esposito C、Chicchinelli N、Normanno N。临床人体中的结直肠癌基因组生物标志物
结直肠癌 (CRC) 是一种异质性疾病，不同的基因变异在其发病机制和进展中发挥作用，并为治疗干预提供了潜力。转移性 CRC (mCRC) 的预测性生物标志物研究主要集中于鉴定对抗表皮生长因子受体单克隆抗体有反应或耐药性的生物标志物。在这方面，国际指南建议仅对 mCRC 患者进行 KRAS 、 NRAS 和 BRAF 突变以及微卫星不稳定性检测。然而，新检测方法的使用引发了与这些生物标志物相关的问题，例如亚克隆 RAS 突变的存在或罕见的非 V600 BRAF 变体的临床解释。此外，最近的研究还发现了许多新型生物标志物，包括 ERBB2 的扩增、ERBB2、MAP2K1 和 NF1 的突变以及 ALK、ROS1、NTRK 和 RET 的重排。 POLE 突变和肿瘤突变负荷水平也似乎是 CRC 免疫疗法反应的可能生物标志物。最后，基于基因表达谱的 CRC 共识分子亚型分类具有预后和预测意义。为了提高 mCRC 患者的精准/个性化医疗，在未来的某一天，整合所有这些信息可能是必要的。