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转移性透明细胞肾细胞癌的治疗管理：每十年一次的革命
摘要：透明细胞肾细胞癌 (RCC) 的致癌作用主要由 VHL 基因失活引起，导致血管内皮生长因子 (VEGF) 过度表达。21 世纪，针对 VEGF 及其受体 (VEGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的使用彻底改变了转移性肾癌的治疗。卡博替尼或仑伐替尼等新一代 TKI 的最新发展使得绕过第一代抗 VEGFR TKI 的一些耐药机制成为可能。2010-2020 年间，免疫检查点阻断 (ICB) 疗法的发展彻底改变了包括 RCC 在内的许多实体癌的一线和后续治疗管理。双联 ICB 或 ICB 加抗 VEGFR TKI 组合现在是晚期透明细胞 RCC 患者的标准治疗方法。为了优化这些联合疗法，同时保持患者的生活质量，前瞻性随机试验正在根据预后风险选择患者，评估升级和降级策略。最后，新的治疗方法，例如针对缺氧诱导因子 (HIF) 和使用抗体-药物偶联物 (ADC)、CAR-T 细胞或放射性药物开发创新疗法，都是进一步改善患者生存的潜在候选方法。
肝细胞癌的靶向治疗
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是肝脏最常见的原始癌症，占所有记录病例的 90%。HCC 是癌症相关死亡的第三大常见原因，5 年生存率仅为 3%。在晚期阶段，全身治疗可使医生获得临床益处，尽管预后仍然很差。在过去的几十年里，针对受体酪氨酸激酶的新型分子靶向疗法已经开发出来并进行了临床评估。索拉非尼是 2007 年批准用于治疗晚期 HCC 的第一个口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。随后，其他 TKI，包括卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 抑制剂如雷莫芦单抗和 VEGF 抑制剂如贝伐单抗已被批准作为一线或二线治疗。最近，免疫检查点抑制剂和 VEGF 抑制剂（Atezolizumab 加 Bevacizumab）的组合已被分析并批准用于治疗晚期 HCC。鉴于预后不良和现有全身疗法带来的益处微薄，研究新疗法极其必要。在这篇综述中，我们重点关注晚期 HCC 可用的全身疗法，并展望未来。
ixoberogene soroparvovec（ixo-vec）玻璃体内基因治疗与新血管年龄相关的黄斑变性：第2阶段LU
数据削减：15nov2023。Luna第14周的Aflibercept水平绘制了30名个人参与者中的26个。4个样品中的2e11和6e11剂量的含水平水平（ELISA ASSAY BLOQ：<25 ng/ml）。，其中2个没有注射，2至少在26周进行1或2个补充注射。Luna修订以停止收集AH样本。*参与者接受了第36、52、64、68、76、80、88、92、100、130、143、156的第36、52、64、68、76、76、88、88、88、88、88、88、88、88、88、88、88、88、88、88、156。ixo-VEC后3年的年度反VEGF注射量为58％，而IXO-VEC前12个月。**参与者在第24、64、72、80和156周收到了补充的Afibibercept注射。ixo-VEC 3年后，年度抗VEGF注射年度为81％，而IXO-VEC前12个月。在三个时间点（未在图上指示），Aflibercept级别为Bloq。
探索心脏 - 敏感连接：揭开抑郁症和心血管疾病之间的共同途径
摘要：肾细胞癌（RCC）是肾脏最常见的恶性肿瘤之一。可用于治疗晚期或转移性RCC的治疗选择包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向的分子，例如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。各种VEGFR-TKI被证明可有效治疗实体瘤患者。两种药物的结合可能证明在转移性RCC治疗中最有益；但是，与单一疗法相比，它也提高了毒性的风险。特定的VEGFR-TKIS（例如Sunitinib，Sorafenib或Pazopanib）可能会增加转移性环境中的心脏毒性率。VEGF抑制剂调节多个信号通路；因此，对心脏毒性的机制的识别似乎具有挑战性。VEGF信号传导对于维持心肌稳态和心脏功能至关重要。因此，其抑制作用可能导致报告的不良影响。受干扰的生长因子信号传导途径可能与内皮功能障碍，血运重建受损，扩张心肌病的发展，心脏肥大和周围性血管负荷有关。基线时处于高心血管风险的患者可能会在引入靶向分子疗法后的第一次临床随访中受益。但是，关于监视策略尚无共识。
转移性肾细胞癌患者免疫肿瘤治疗后二线舒尼替尼的临床疗效：一项真实世界研究
免疫肿瘤学 (IO) 疗法现在是转移性肾细胞癌 (mRCC) 的一线 (1L) 标准治疗方法。在现实世界中的成年 mRCC 患者中，本研究发现二线舒尼替尼在 1L IO 失败后继续表现出临床活性。这项研究强调了了解 1L IO 进展后最佳治疗顺序的必要性。背景：在现实世界中，对于转移性肾细胞癌 (mRCC) 患者，在一线 (1L) 免疫肿瘤学 (IO) 治疗后，二线 (2L) 血管内皮生长因子 (受体) 靶向抑制剂 (VEGF(R)i) 舒尼替尼的临床疗效数据有限。方法：在选定的国际 mRCC 数据库联盟 (IMDC) 中心对 1L IO 后接受 2L 舒尼替尼治疗的成年 mRCC 患者进行了回顾性队列研究。所有分析均按整体和 1L ipilimumab + nivolumab (IPI + NIVO) 或 1L IO + VEGF(R)i 进行。使用 Kaplan-Meier 分析估计 2L 中的中位总生存期 (mOS) 和治疗停止时间 (mTTD)。报告了 2L 客观缓解率 (ORR)（完全/部分缓解）。结果：在 102 名接受 2L 舒尼替尼治疗的患者中，平均年龄为 61.3 岁。83 名患者在 2L 开始时有 IMDC 风险评分：8 名 (9.6%) 为有利，45 名 (54.2%) 为中等，30 名 (36.1%) 为高风险。 1 线治疗包括 62 例 (60.8%) IPI + NIVO、27 例 (26.5%) IO + VEGF(R)i 治疗和 13 例 (12.7%) IO 单药治疗。在所有患者中，mOS 为 15.6 个月 (95% 置信区间 [CI]，9.8-21.7)，1 年 OS 率为 57.5% (95% CI，45.2-68.0)。mTTD 为 5.4 个月 (95% CI，4.2-7.2)，ORR 为 22.5%。结论：尽管近年来有有效的 1 线治疗，但 1 线 IO 失败后 2 线舒尼替尼仍然具有临床活性。需要进一步研究 1 线 IO 进展后的最佳治疗顺序。
随着现代免疫疗法的成功发展，免疫检查点抑制剂（ICIS）的抽象背景目前被认为是癌症患者的潜在治疗选择。然而，ICI在人类癌症中的治疗潜力主要受其全身毒性和低反应率的限制，这表明有必要使用有效的载体递送局部药物并重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以增强ICI治疗。在这里，我们建造了一种新型的双基因重组癌腺病毒，称为RCAD-LTH-SHPD-L1，基于RCAD病毒平台，该平台配备了编码抗VEGFF抗体和SHRNA的DNA片段，用于抑制PD-L1表达。方法分别使用Western印迹，ELISA和定量PCR分析了其分泌，抗原特异性和复制的正确组装，以分析其分泌，抗原特异性和复制。评估了RCAD-LTH-SHPD-L1对细胞增殖，血管生成和细胞迁移的体外作用。使用免疫缺陷和人性化的免疫系统小鼠模型在体内评估了抗肿瘤作用和治疗机制。通过ELISA，免疫组织化学和流式细胞术对TME进行了研究。结果RCAD-LTH-SHPD-L1细胞分泌抗VEGF抗体，并抑制PD-L1在癌细胞中的表达。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1对人类癌细胞产生了特定的细胞毒性作用，但对鼠类癌细胞或正常人类细胞不产生特定的细胞毒性作用。此外，数据强调了结合局部rCAD-lth-SHPD-L1比RCAD-SHPD-L1在免疫缺陷的小鼠模型和人源化免疫系统小鼠模型中产生了更有效的抗肿瘤效应，这表明，肿瘤生长的显着降低证明了。此外，RCAD-LTH-SHPD-L1调制了TME，这导致了淋巴细胞浸润和免疫表型的改变，其特征是缺氧因子HIF-1α和血管生成标记物CD31的下调，诸如IFN-γ，IL-γ，IL-6和IL-12的细胞因子的上调。总而言之，我们的数据表明，通过工程RCAD-LTH-SHPD-L1局部递送抗VEGF抗体和SHPD-L1是癌症免疫疗法的高效且安全的策略。
罗布斯塔咖啡豆提取物作为免疫调节剂对
摘要 目的：分析罗布斯塔咖啡豆提取物 (RCBE) 对牙髓间充质干细胞 (DPSC) 培养物在分泌细胞因子、生长因子和细胞分化方面的影响。材料和方法：仅从人类前磨牙牙齿中培养 DPSC，以及从人类前磨牙牙齿中给予浓度为 0.0625%、0.125%、0.25% 和 0.5% 的 RCBE 培养 24 小时、48 小时和 72 小时的 DPSC。通过 ELISA 检查 DPSC 培养物的分泌蛋白质组中的 TNF-α、IFN-g、IGF 和 VEGF，检查 SOX2 和 Oct4，以及 Wnt 分化标志物。统计分析使用方差分析并继续使用 LSD。结果：在 0.25% RCBE 浓度下浸泡 72 小时后，TNF-α 和 IFN-γ 水平显著降低（p<0.05）。与其他组相比，在 0.25% RCBE 下，IGF 和 VEGF 生长因子水平增加，在 0.25% 浓度下浸泡 72 小时后，分化标志物 SOX2 和 Oct4 以及 Wnt 也增加（p<0.05）。结论：在 DPSCs 培养物中，给予浓度为 0.25% 的 RCBE 可以减少炎性细胞因子并增加生长因子和分化标志物。关键词：牙髓；间充质干细胞；分泌组；草药。
通过联合多任务稀疏规范相关分析和分类来识别诊断特异性基因型 - 表型关联
摘要：基因疗法在与年龄相关的黄斑变性（AMD），糖尿病性视网膜病（DR）和糖尿病性黄斑水肿（DME）的治疗领域中有望成为一种变革性方法，旨在应对频繁的频繁发生的抗血管内血管内膜生长因子（VEGF）的挑战。本手稿评论了这些疾病的持续基因治疗临床试验，包括ABBV-RGX-314，ixoberogene Soroparvovec（IXO-VEC）和4D-150。ABBV-RGX-314利用腺相关病毒（AAV）载体来提供编码ranibizumab样抗VEGF抗体抗体片段的转基因，在1/2A和正在进行的阶段2B/3试验中表现出令人鼓舞的结果。IXO-VEC使用AAV2.7M8 CAPSID用于玻璃体内递送的转基因表达Aflibercept，在第1阶段和正在进行的2阶段试验中表现出令人鼓舞的结果。4d-150利用进化的载体表达Aflibercept和VEGF-C抑制性RNAi，在1/2阶段的研究中表现出阳性的临时结果。审查的其他疗法包括EXG102-031，FT-003，KH631，OLX10212，JNJ-1887，4D-175和OCU410。这些疗法提供了降低的治疗频率和增强安全概况的潜在优势，这代表了管理范式向耐用和有效的基于细胞的生物效果的范式。基因疗法中的这些进步有望改善AMD的结果并应对DME和DR的复杂挑战，从而为治疗糖尿病眼病提供了新的途径。
使用牙髓干细胞和人脐静脉内皮细胞的干细胞疗法用于关键后肢缺血
狭窄的动脉向四肢供应血液会引起严重的后肢缺血（CLI）。尽管CLI导致不依赖的后遗症，例如截肢，但很少有治疗选择会导致新功能血管的形成。基于干细胞的促血管生成潜力，在这项研究中，研究牙髓干细胞（DPSC）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）是否可以与单独使用DPSC或HUVECS相比，是否会增强干细胞治疗效应。与单独的DPSC或HUVEC相比，DPSCS+ HUVEC组合疗法导致血流明显更高，缺血性损害更高。在DPSCS+ HUVEC组中改善的治疗作用伴随着缺血组织中的微血管数量明显高于其他组。体外增殖和管形成测定法显示，DPSC的条件培养基中的VEGF诱导了HUVEC的增殖和血管样的管形。总的来说，我们的结果表明，DPSC和HUVEC的组合通过VEGF介导的串扰对CLI具有更好的治疗作用。这种组合策略可用于开发用于CLI促血管生成再生治疗的新型临床方案。[BMB报告2022; 55（7）：336-341]
依他普兰治疗通过调节T
主要抑郁症（MDD）影响全球人口的21％。长期暴露于压力状况可能会影响MDD和相关认知障碍的发作，进展和生化改变。表现为MDD的患者主要用几种抗抑郁药治疗。一个是依他普兰，一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。但是，是否减轻慢性应激诱导的认知缺陷尚不清楚。本研究使大鼠暴露于慢性固定应力（CIS）2小时/天10天。然后，依他普兰（5 mg和10 mg/kg I.P.）进行了14天的施用，并进行了高架迷宫，开放式测试，强迫游泳测试，蔗糖偏好测试和径向臂迷宫任务。不同的动物用于评估海马，额叶皮层和杏仁核的血管内皮生长因子（VEGF），神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）和脑衍生的神经营养因子（BDNF）水平。我们的数据表明，依依斯普兰显着保护顺式诱导的空间学习和记忆缺陷，行为抑郁和焦虑。此外，依他普兰（10 mg/kg）显示出齿状回和海马萎缩的显着恢复。此外，分子标记物BDNF，VEGF和GFAP表达的恢复也与依他普兰的神经保护机制有关。我们的结果表明，EsciatlorPam通过调节神经营养因素和星形胶质细胞标记来恢复压力大鼠的认知障碍。