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饱和基因组编辑解决了致病性 VHL 等位基因的功能谱
。CC-BY 4.0 国际许可证下可用（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。它是此预印本的版权持有者此版本于 2023 年 6 月 10 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.06.10.542698 doi：bioRxiv 预印本
von Hippellindau疾病肿瘤患者的VHL基因的新E1'神秘外显子中的原始研究生殖线突变或W
摘要背景是von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者的新发现的VHL基因的生殖线突变的发生率以及尚不清楚paragangliomamoma或pheocholomopytomamoma（PPGL）的患者。方法我们研究了一个大型国际多中心队列，由1167例患者进行了阴性基因检测。Germline DNA from 75 patients with a single tumour of the VHL spectrum ('Single VHL tumour' cohort), 70 patients with multiple tumours of the VHL spectrum ('Multiple VHL tumours' cohort), 76 patients with a VHL disease as described in the literature ('VHL-like' cohort) and 946 patients with a PPGL were screened for E1' genetic variants.在12例患者中检测到E1中的六种不同的遗传变异。两个被归类为致病性，3个为未知意义的变体，1个变体为良性。在7名无关患者中发现了RS139622356，但在基因组聚集数据库的31例患者中只有16名患者（p <0.0001）中描述了这种变体可能是复发突变，或者可能是一种修饰剂突变，或者赋予了VHL Empscer肿瘤和癌症的风险。结论VHL E1'隐秘外显子突变贡献了1.32％（1/76）的“ VHL-like”队列，至0.11％（1/946）的PPGL队列，并应在VHL临床疑问的患者中进行筛选，并添加到下一代序列测试（NGS）的临床疑问中。我们的数据突出了研究在深内含子序列中鉴定的变体的重要性，这些变体仅通过检查基因/外部的编码序列而遗漏。通过将全基因组测序实施到临床实践中，可能会更频繁地检测和研究这些变体。
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摘要：von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制剂的种系是遗传性VHL病和与VHL相关的肾细胞癌（RCC）的定义标志。但是，在零星RCC患者中也观察到体细胞VHL突变。功能VHL突变的丧失导致缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的组成型激活，从而导致HIF靶基因的表达增加，从而促进血管生成和肿瘤生长。截至2023年，Belzutifan目前是VHL相关和零星转移性RCC（MRCC）的唯一认可的HIF-2α抑制剂。然而，使用HIF-2α抑制剂具有抗性，这些抑制剂需要新颖的HIF-2α-靶向策略。在这篇综述中，我们与Belzutifan和当前的临床试验讨论了潜在的抗性机制，这些试验评估了Belzutifan与其他靶向疗法的新型组合和免疫检查点抑制剂，这可能会增强HIF-2α靶向的功效。最后，我们还讨论了当前正在早期研究的HIF-2α抑制剂，并概述了MRCC的HIF-2α抑制剂的未来方向和挑战。
一名患有冯·希佩尔综合征的 19 个月大儿童出现炎性关节炎......
摘要 冯·希佩尔-林道病 (VHL) 是一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是逐渐形成囊肿和肿瘤。幼年特发性关节炎 (JIA) 是一种慢性炎症性疾病，也是儿童中最常见的关节炎。尽管其发病机制尚不完全清楚，但 JIA 被认为是一种多基因自身免疫介导的疾病。遗传或获得性疾病导致免疫失调，可导致肿瘤和自身免疫性疾病，但文献中很少有报道患有 VHL 和伴随自身免疫性疾病的患者病例。本文，我们据我们所知描述了第一例患有 VHL 和炎症性关节炎的儿童病例，并讨论了可能将 VHL 和 JIA 联系起来的三种可能的病理生理机制。了解这两种疾病共同的病理生理学和遗传学可能有助于指导未来的靶向治疗方向，并改善临床结果。
药品名称：Belzutifan
Belzutifan 是一种口服的缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 小分子抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进缺氧适应的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 会被 von Hippel-Lindau (VHL) 蛋白降解。在 VHL 疾病中，功能性 VHL 蛋白的缺乏会导致 HIF-2α 积累，随后 HIF-2α 与缺氧诱导因子 1 β (HIF-2β) 相互作用并形成转录复合物，诱导下游基因的表达。Belzutifan 与 HIF-2α 结合并阻止其形成该复合物，从而导致 HIF-2α 靶基因的转录和表达减少，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。1-4
WELIREG®（belzutifan）片剂，口服 - accessdata.fda.gov
Belzutifan 是缺氧诱导因子 2 α (HIF-2α) 的抑制剂。HIF-2α 是一种转录因子，通过调节促进适应缺氧的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α 被 VHL 蛋白靶向进行泛素蛋白酶体降解。缺乏功能性 VHL 蛋白会导致 HIF-2α 稳定和积累。稳定后，HIF-2α 转位到细胞核中并与缺氧诱导因子 1 β (HIF-1 ) 相互作用形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan 与 HIF-2α 结合，在缺氧或 VHL 蛋白功能受损的情况下，belzutifan 阻断 HIF-2α-HIF-1 相互作用，导致 HIF-2α 靶基因转录和表达减少。体内实验中，贝祖替凡在小鼠肾细胞癌异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
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belzutifan是缺氧诱导因子2α（HIF-2α）的抑制剂。HIF-2α是转录因子，通过调节促进对缺氧的基因来在氧气传感中起作用。在正常的氧气水平下，HIF-2α针对VHL蛋白的泛素 - 蛋白酶体降解。缺乏功能性VHL蛋白会导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α会易位到核中，并与缺氧诱导因子1β（HIF-1β）相互作用，形成了转录复合物，该复合物可诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖，血管生成和肿瘤生长相关的基因。belzutifan与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能障碍的条件下，Belzutifan阻断了HIF-2α-HIF-1β相互作用，从而降低了HIF-2α靶基因的转录和表达。体内，Belzutifan在肾细胞癌的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
welireg（belzutifan）有效03/01/2025
概述weleireg（belzutifan）用于治疗成年患者的von Hippel-Lindau（VHL）疾病，他们需要治疗相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统（CNS）血管蛋白细胞蛋白酶母细胞瘤或胰腺神经内核瘤（PNERECRAINEDROCRINE肿瘤），而不是直接需要手术。welireg还指出了在编程的死亡受体1（PD-1）或编程的死亡 - 辅助 - 1（PD-L1）和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）后，成人晚期肾细胞癌。覆盖范围指南授权的授权，目前正在接受该计划的成员，他们目前正在接受所需的药物治疗，当产品被作为样本获得时，或通过制造商的患者援助计划或授权，如果成员符合所有以下诊断标准：该成员诊断为von Hippel-Lindau（VHL）疾病2。治疗是相关的肾细胞癌（RCC），中枢神经系统（CNS）血管群或胰腺神经内分泌肿瘤（PNET）3。该成员不需要立即手术晚期肾细胞癌
WELIREG®
第一部分：医疗专业人员信息 1 适应症 WELIREG® (belzutifan) 适用于： 冯·希佩尔-林道综合征 (VHL) WELIREG® 适用于治疗需要治疗相关非转移性肾细胞癌 (RCC)、中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤或非转移性胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET) 的冯·希佩尔-林道综合征 (VHL) 成年患者，无需立即手术。VHL 疾病相关 RCC、CNS 血管母细胞瘤或 pNET 患者的疗效基于单组研究中的客观缓解率和缓解持续时间（参见 14 项临床试验）。肾细胞癌 WELIREG® 适用于治疗接受程序性死亡受体 1 (PD-1) 或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂和血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂 (VEGF-TKI) 治疗后的晚期肾细胞癌 (RCC) 成年患者。 1.1 儿科 儿科 (< 18 岁)：加拿大卫生部没有可用数据；因此，加拿大卫生部尚未授权用于儿科。 1.2 老年病学 老年病学 (≥ 65 岁)：在 LITESPARK-005 中接受 WELIREG® 的 372 名参与者中，62% 的参与者年龄 < 65 岁，28% 的参与者年龄在 65 至 74 岁之间，10% 的参与者年龄≥ 75 岁。65 岁及以上患者与更年轻患者之间的安全性或有效性无总体差异。与年轻患者相比，≥ 65 岁患者的 WELIREG® 耐受性存在差异（参见 7.1.4 警告和注意事项，老年医学）2 禁忌症