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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤
PCC/PGL 是最具遗传性的肿瘤之一（详见 12–14），与 PCC/PGL 相关的种系突变存在于神经纤维瘤病 (NF-1)、多发性内分泌肿瘤 (MEN2a 和 MEN2b)、von Hippel–Lindau (VHL) 和家族性 PGL 综合征中。3 此外，发现大约 30% 的 PCC/PGL 散发病例含有已知的基因突变。早期对 PCC/PGL 肿瘤的分析集中在 MEN2A 和 MEN2B 综合征上。事实上，历史和基因分析证实，第一例报告的 PCC 是在患有 MEN2A 的患者中描述的。15,16 MEN2A 患者也表现为髓样甲状腺癌和甲状旁腺功能亢进症。与 MEN2A 患者类似，MEN2B 综合征患者也会患上 PCC 和髓样甲状腺癌；然而，他们没有患甲状旁腺功能亢进，而是患上了神经瘤（详见 17）。NF-1 患者除了神经纤维瘤外，还被确诊患有胰腺囊肿、胰腺囊肿、血管瘤和肾细胞癌。19
头部和颈部paragangliomas患者的主要敏感性基因的突变频率
头部和颈部paragangliomas（HNPGL）是罕见的神经内分泌肿瘤，具有高度的遗传力，并且主要与十个基因的突变相关，例如SDHX，SDHAF2，SDHAF2，VHL，VHL，RET，RET，RET，NF1，NF1，NF1，TMEM127，MAX，MAX，FH，MEN2，MEN2，MEN2，MEN2和SLC25A11。阐明突变患病率对于基因检测的发展至关重要。在这项研究中，使用整个外显子组测序中，我们在102名HNPGL（82个颈动脉和23个迷走神经paragangliomas）的俄罗斯患者中鉴定了主要易感性基因中的致病/可能致病变异。在43％（44/102）的患者中检测到致病性/可能的致病变异。我们确定了测试基因的以下变体分布：SDHA（1％），SDHB（10％），SDHC（5％），SDHD（24.5％）和RET（5％）。SDHD变体。因此，在HNPGLS患者中，最常见的基因是SDHD，其次是SDHB，SDHC，RET和SDHA。
肾细胞癌中的铁死亡相关基因和化合物
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是肾细胞癌 (RCC) 的主要类型，常与冯·希佩尔·林道 (VHL) 基因的缺失或突变、糖脂代谢增强以及肿瘤微环境的异质性有关。RCC 细胞中的 VHL 改变导致缺氧诱导因子及其下游靶点血管内皮生长因子的激活，以及多种细胞死亡途径的重编程和代谢无力，包括铁死亡，这与靶向治疗或免疫治疗有关。生物代谢物 (如铁和脂质) 的变化支持铁死亡作为 RCC 的潜在治疗策略，而铁代谢和铁死亡调控已在许多研究中被作为抗 RCC 剂进行研究，并且各种铁死亡相关分子已被证明与 ccRCC 的转移和预后有关。例如，谷胱甘肽过氧化物酶4和谷氨酰胺酶抑制剂可以抑制嘧啶合成并增加VHL缺陷型RCC细胞中的活性氧水平。此外，经历铁死亡的肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式也介导抗肿瘤免疫，免疫治疗可以通过铁死亡与靶向治疗或放疗产生协同作用。然而，诱导铁死亡不仅可以抑制癌症，而且由于其对抗癌免疫的潜在负面影响，还会促进癌症发展。因此，铁死亡和各种肿瘤微环境相关分子可能在RCC的发展和治疗过程中共同发生，进一步了解铁死亡的相互作用、核心靶点和相关药物可能为RCC治疗提供新的联合用药策略。本文我们总结了关于铁死亡和RCC的关键基因和化合物，以展望未来的治疗策略并为通过铁死亡克服RCC耐药性提供足够的信息。
缺血性心脏病
ICD代码描述413 Angina pecoris i20 Angina Pectoris输入数据心肌梗塞以更新GBD 2021的当前GBD数据库，对心肌梗塞进行了系统的审查。搜索以下数据库：Embase，PubMed和Virtual Health Library（VHL）。搜索日期为01/01/2020 - 03/31/2020。The search strings used were ((“myocardial infarction”[tiab] AND (incidence OR “case fatality” OR “excess mortality”)) OR (“acute coronary syndrome”[tiab] AND (incidence OR “case fatality” OR “excess mortality”)) OR (angina[tiab] AND (incidence OR prevalence OR “case fatality” OR “excess mortality”))) AND （“ 2020/01/01” [PDAT]：“ 20/03/31” [PDAT]）不是大鼠[tiab]不是小鼠[tiab]不是猴子[tiab]不是猪[tiab]不是动物[tiab]。根据PRISMA（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）的陈述报告了这些发现。图1显示了系统审查的Prisma图。在图中，筛选是指查看文章的标题和摘要，以获取相关信息，而不是整个文章的筛选。排除的原因包括非代表性，使用不同案例定义，研究报告年龄标准化的数据和以非兼容格式报告的数据。总共返回了2849个研究，从Embase返回了579，2231，来自PubMed，39个来自VHL。提取了18篇文章。
PROTAC 降解剂临床试验总结
2010年，Itoh等人利用甲基乌苯美司合成了另一种PROTAC分子，以募集E3连接酶（凋亡蛋白抑制剂（IAP））来降解POI。为了提高效力和靶标选择性，具有高亲和力和特异性的小分子（例如，募集E3连接酶cereblon（CRBN）的邻苯二甲酰亚胺或识别E3连接酶Von Hippel-Lindau（VHL）的VHL-1）进入PROTAC分子，进而下调多种癌症靶标，例如Ikaros家族锌指蛋白1/3（IKZF1/3）和雌激素相关受体α（ERRα）。基于小分子的PROTAC的突破为PROTAC作为癌症治疗策略开辟了一条新道路。
欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
肿瘤学 - WELIREG事先授权政策
在医学上是必要的，当达到FDA批准的指示或其他用途的其他用途（如果适用）：FDA批准的指示1。是在医学上所必需的。肾细胞癌。如果患者符合以下所有（a，b，c和d），则批准了1年：a）患者年龄≥18岁； b）患者患有晚期疾病； c）患者已经尝试了至少一个编程的死亡受体1（PD-1）或编程的死亡凸式1（PD-L1）抑制剂；和注意：PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂的示例包括：KeyTruda（pembrolizumab静脉输注），Opdivo（Nivolumab静脉输注）和Bavencio（Afelumab invelumab interagio intabio）。d）患者已经尝试了至少一个血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKI）。注意：VEGF-TKI的示例包括Cabometyx（Cabozantinib片剂），Lenvima（Lenvatinib Capsules），Inlyta（Axitinib片剂）（Axitinib片剂），Fotivda（Tivozanib Capsules），Pazopanib，pazopanib，sunitinib，sunitinib，sunitinib，and Sorafenib 2。von Hippel-Lindau病。 如果患者符合以下所有（a，b，c和d），则批准1年：a）患者年龄≥18岁； b）患者具有基因检测检测到的von Hippel-Lindau（VHL）种系改变； c）患者不需要立即手术； d）患者需要为以下疾病之一（I，II，III或IV）进行治疗：von Hippel-Lindau病。如果患者符合以下所有（a，b，c和d），则批准1年：a）患者年龄≥18岁； b）患者具有基因检测检测到的von Hippel-Lindau（VHL）种系改变； c）患者不需要立即手术； d）患者需要为以下疾病之一（I，II，III或IV）进行治疗：
诱导快速融合蛋白的降解
自我标记的蛋白质标签是使用合适的化学探针可视化，操纵和分离的工程融合蛋白的有效手段。鉴于适用于合适的基于基于基准的探针的探针，该快照标签可与苄基因氨酸和氯吡啶衍生物共价结合到苄基鸟嘌呤和氯吡啶衍生物。在这里，我们扩展了snap标签对靶向蛋白质降解的适用性。我们开发了一组靶向嵌合体（SNAP-PROTACS）的SNAP蛋白水解，它们募集了VHL或CRBN-泛素E3连接酶以诱导快速融合蛋白的降解。内源性标记可以使用SNAP-PROTACS可视化和选择性耗竭轻链融合蛋白。将Protac添加到SNAP-TAG试剂工具箱中促进了通过单个基因标记事件对蛋白质功能的全面分析。
肾细胞癌特征、耐药性和辅助治疗概述
摘要。肾肿瘤是 10 种最常见的癌症类型之一。肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌类型，被认为是西方世界第七大最常见的癌症类型。最常见的改变基因是 VHL、PBRM1、SETD2、KDM5C、PTEN、BAP1、mTOR、TP53、TCEB1 (ELOC)、SMARCA4、ARID1A 和 PIK3CA。RCC 疗法可分为三类：单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和 mTOR 抑制剂。此外，还有针对性药物治疗 RCC。然而，患者经常出现副作用和耐药性。尽管已经报道了许多针对 RCC 的多药耐药机制，但专注于揭示新的生物标志物以及更有效且无副作用或副作用较小的抗肿瘤疗法的研究非常重要。一些研究
bcl-xl tr-fret分析套件
图1。BCL-XL TR-FRET分析套件原理的例证。含有Terbium标记的供体，染料标记的受体，BCL-XL，肽配体和抑制剂的样品孵育180分钟。抗His标记的供体与他标记的BCl-XL结合。Bcl-XL肽配体用生物素标记，该配体允许染料标记的链霉亲和蛋白受体与Bcl-XL肽配体结合。这导致了从Terbium到受体的Terbium激发后的能量转移。使用能够TR-FRET读数的荧光板读取器测量荧光强度，而620-665 nm的增加直接对应于Bcl-XL与Bcl-XL肽配体的相互作用。背景BCl-XL（B-Cell淋巴瘤 - 巨大），也称为BCl2L1，是Bcl-2蛋白质家族的成员，参与调节细胞凋亡。bcl-XL是Bcl-2蛋白的一部分，即被认为是促生物蛋白的蛋白，就像与其效应蛋白结合时，它们会抑制细胞凋亡。bcl-XL在线粒体膜的渗透性中起作用，允许细胞色素释放C。除了其在凋亡中的作用外，它还参与了神经生长，突触可塑性和神经保护作用。顾名思义，它们在B细胞淋巴瘤中的水平异常，可能有助于该疾病的进展。BCl-XL过表达在大约80％的淋巴瘤中发现，因此在癌症治疗中是一个有吸引力的靶标。最近，它通过控制免疫细胞，成纤维细胞和其他细胞类型的凋亡率来确定为自身免疫性疾病和衰老的参与者。已经探索了几种治疗方法，靶向BCl-XL，范围从小抑制剂（例如Navitoclax）到Protac（靶向嵌合体）。Protac 753b，一种针对Bcl-XL/BCl2对VHL（Von Hippel-Lindau）的Protac，已显示出可以增加化学疗法的影响，同时避免脱靶对血小板的脱靶作用，因为这些效果不表达VHL。小型抑制剂的进步也正在进行中，并有望为肿瘤学患者带来好处。