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引用Bouwman，P.，Heijden，I。van der，Gulden，H。van der，Bruijn，R。de，Braspenning，M。E.，Moghadasi，S.，…Jonkers，J。（2020）。功能性CATE
摘要◥目的：因为BRCA1是一种高风险的乳腺/卵巢癌敏感性基因，所以不确定的临床意义（VUS）的BRCA1序列变体使遗传咨询变得复杂。大多数VU是罕见的，可靠的基于临床和遗传数据的分类。然而，所有病原BRCA1变体都分析了有缺陷的同源重组DNA修复（HRR）。因此，BRCA1 VU可以根据其对该途径的功能影响进行分类。Experimental Design: Two hundred thirty-eight BRCA1 VUS — comprising most BRCA1 VUS known in the Netherlands and Belgium — were tested for their ability to complement Brca1- de fi - cient mouse embryonic stem cells in HRR, using cisplatin and olaparib sensitivity assays and a direct repeat GFP (DR-GFP) HRR assay.使用25个已知良性和25个已知
深入探索鲜为人知的基因
关于鲜为人知或中等风险基因、低等位基因和 VUS TMC 癌症遗传学部门拥有 10,000 多例病例的精选种系基因型和表型数据 - 不仅包括 BRCA1/2、MLH1、MSH2、TP53、PALB2 等特征明确的基因，还包括鲜为人知的基因（CHEK2、BRIP1、RAD51、CDH1、MSH6、PMS2、SDH 等）。我们已将数百个 ClinVar VUS 重新归类为可能良性，并将一些重新归类为可能致病性
猫中的精确药物 - 正确的生物医学模型可能不是鼠标！
在最好的日子里，使用涉及整个基因组和整个外显子组测序（WGS/WES）的最先进的遗传方法，遗传学家只有大约50:50的机会快速识别人类健康和发育异常的变异因果[1]。现在斑块WGS/WES研究的未知意义（VUS）变体，已经开发出了许多生物信息学方法来预测VUS致病性[2]。定义VUS功能的一种综合方法是创建动物模型，因此产生了一种关注感兴趣VU的转基因生物。对于哺乳动物的生物学，啮齿动物是最容易转基因的物种，猪模型迅速发展[3，4]。诱导多能茎的基因组编辑通过培养“菜肴中的疾病”来支持VUS研究[5，6]；然而，来自其他物种的信息，比较遗传学，仍然是破译VUS生理效应的宝贵工具，从而影响了其研究的优先级。Graff及其同事的研究“ PEA15家用CAT中功能的丧失和有缺陷的大脑发育”是一个有力的例子，表明鼠模型何时不会受到挑战[7]，并且认识到其他物种模型的价值。基于对敲除小鼠的原代星形胶质细胞培养物的分析，在星形胶质细胞15中表达的磷蛋白（PEA15）已知数十年已知，在星形胶质细胞中表达并正常功能以抑制肿瘤坏死因子alpha（TNFα）诱导的细胞中的凋亡[8]。因此，PEA15并不与大脑发育有关。然而，具有PEA15靶向突变的小鼠具有正常的脑大小和病理，与家猫新定义的神经系统相反[7，9]。Graff及其同事研究是大型动物模型（特别是家猫）持续重要性的一个远面例子。数百只伴侣动物已被鉴定出基因中也引起相似人类疾病的基因中的DNA变异（表1）[10]。Recent WGS studies in domestic cats have implicated causal variants in novel genes, including KIF3B variants causing retinal degeneration ( OMIA 002267-9685 ), UGDH causing disproportionate dwarfism ( OMIA 000187-9685 ), and GDF7 associated with another brain dysmorphology ( OMIA 000478-9685 ), all患有未诊断的人类患者的疾病[11-13]。神经元的脂肪促脂肪肌动症的新模型（OMIA 001962-9685; OMIA 001443-9685）进一步利用了WGS，现在是家猫[14，15]。基因间结构变异（SV）和基因组组织变异正越来越被识别为基因功能的关键。CAT中SV的重要性由常见的低苯二甲酸苯甲酸甲苯胺和氨烷蛋白表现出来。白猫是神经学研究的历史模型之一，因为所有白猫中的很高比例具有先天性的耳聋。白色是由大约700 bp插入套件的内含子1插入的家猫中的主要特征，该基因已知会引起各种
对系统变体效应映射的优先基因
动机：临床上罕见的错义变体的致病性解释时，大多数被分类为不确定意义的变体（VUS）。尽管功能分析可以为变异分类提供有力的证据，但这种结果通常不可用。变体效应的多路复用测定可以生成实验性的“变异效应图”，该实验效果图几乎为选定蛋白质靶标的几乎所有可能的错义变体都对蛋白质功能产生影响。然而，这些努力并不总是优先考虑蛋白质的优先蛋白，这些蛋白质对临床变异的解释产生了最大的影响。结果：在这里，我们挖掘了临床解释的变体的数据库，并应用了三种策略，每种策略在上一个建筑物上，以优先考虑基因，以进行系统的功能测试。根据已报告给Clinvar的独特错义VU的数量，策略对基因进行了排名（i）； （ii）通过移动性和重新出现加权冲击评分，可以通过难以调整的影响分数为重新出现，可移动VU和（iii）提供额外的权重，以说明更长期基因的生成变异效应图的较高资源密集型性质。我们的结果可用于指导错义变化的系统功能测试，以更大的影响对临床变异解释。可用性和实施：源代码可用：https：//github.com/rothlab/mave-gene-prioritization联系人联系：robert.nussbaum@invitae.com或fritz.roth@utorento@utoronto.ca补充信息：补充数据可在Bioinformics Online上获得补充数据。
荣军院将于 2024 年 8 月 28 日星期三举办四场残奥会火炬传递活动，这也将是首都规划的十二条路线之一的终点。
下午 2:25：在国家荣军院居民、荣军院总督和现场军事人员的见证下，在圆顶台阶前熄灭火焰。向来自荣军院的四位火炬手赠送礼物，来自射箭场的两位火炬手也加入其中。在圆顶前拍照的时间。
饱和量表功能证据支持林奇综合征的临床变异解释
林奇综合征 (LS) 是一种癌症易感综合征，全球每 300 人中就有 1 人以上患有此病。LS 的临床基因检测可以挽救生命，但由于意义不明确的变异 (VUS)，尤其是错义变异的沉重负担而变得复杂。为了应对这一挑战，我们利用了变异效应多重分析 (MAVE) 图，该图覆盖了关键 LS 基因 MSH2 中 17,746 种可能的错义变异中的 94% 以上。在此，为了确定这些功能数据的临床有效性并证明其在大规模变异重新分类中的实用性，我们将它们叠加在包含 15,000 多名在临床基因检测中发现 MMR 基因变异的个体的临床数据库中。对于 47 种具有可用分类的对照变异中的每一个，我们的功能测量结果与临床解释一致，满足了支持或反对致病性的“强”证据的公认阈值。然后，我们使用这些分数尝试对 682 个独特的错义 VUS 进行重新分类，其中 34 个（5.0%）在我们的功能图中被评为有害，与之前公布的其他癌症易感基因的比例一致。与其致病性一致，功能异常的错义变异与 LS 相关癌症的风险显著增加相关。结合功能数据和其他证据，十个变异被重新归类为致病/可能致病，497 个可以移至良性/可能良性。最后，我们将这些功能评分应用于配对的肿瘤正常基因测试，并确定了一组具有双等位基因躯体功能丧失的患者，反映了一种散发性的林奇样综合征，对治疗和亲属风险有明显的影响。这项研究展示了高通量功能分析如何增强可扩展的 VUS 分辨率并前瞻性地为变异分类生成强有力的证据。
电网规模电解产生的氢气：脱碳经济的推动者
• PEM 电解领域的全球市场和技术领导者 • Nel ASA 的美国子公司，总部位于挪威奥斯陆 • 所有制造均在美国康涅狄格州沃灵福德完成 • 100 名员工，100,000 平方英尺（9,300 平方米）工厂 • 经过 cTÜVus 和 TÜV 的 CE 标志认证 • 在 75 多个国家安装了 2,700+ PEM 系统 通过 ISO 90001 认证
为临床生殖系基因检测树立新标准：配对 DNA 和 RNA 测序可提高准确性和检测率
基因数据通常来自欧洲人群，因此在代表性不足的人群中存在证据缺口。生成新的功能证据有助于弥补这些差距，并导致非白人群体的准确性优先提高，其中记录的阳性率增加较大，VUS 率下降较大。因此，配对 DNA 和 RNA 测序可能在提高基因检测结果的公平性方面发挥重要作用。