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腔内雄激素受体的分子分析揭示乳腺癌的激活途径和潜在治疗靶点
使用市售面板对两家当地机构随访的 LAR 乳腺癌患者队列进行下一代测序分析。接下来，我们使用生物信息学工具来识别参与 LAR 发病机制的信号通路并寻找潜在的可靶向的改变。结果：该研究纳入了 8 名患者。在我们的队列中，我们发现 15 个基因中有 26 个已知基因变异 (KGA)，59 个基因中有 64 个意义不明的变异 (VUS)。最常见的 KGA 是 PIK3CA、HER2、PTEN 和 TP53 中的单核苷酸变异。在 VUS 中，CBFB、EP300、GRP124、MAP3K1、RANBP2 和 TSC2 代表反复改变的基因。我们确定了五条参与 LAR 乳腺癌发病机制的信号通路 (MAPK、PI3K/AKT、TP53、细胞凋亡和血管生成)。包括 PIK3CA、ERBB2 和 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在内的几种改变都可能是靶向的。结论：我们的研究结果证实了 PI3K/AKT/mTOR 信号传导在 LAR 乳腺癌发病机制中的作用，并表明针对该通路以及 ERBB2 突变可能代表一种额外的治疗策略，值得在更大规模的研究中进一步探索。
碱基编辑筛选出影响癌症中 IFNγ 信号传导的突变图谱
识别对 IFN g 敏感性和抗性的遗传介质。Cas9 用于识别结直肠癌细胞系中调节 IFN g 反应的重要途径和基因。使用多碱基编辑诱变筛选来评估关键调节因子中意义不明确的变体 (VUS) 的功能后果。b) CRISPR-Cas9 筛选的基因级火山图，比较 IFN g 处理与对照
变体重新分类和临床意义
抽象的基因组技术已经改变了临床基因检测，强调了准确的分子遗传诊断的重要性。变体分类范围从良性到致病性，是这些测试的基础。然而，变体重新分类，随着时间的推移，变体的致病性重新分配的过程给诊断合法性带来了挑战。本评论探讨了有关变异重新分类的医学和科学文献，重点是其临床意义。变体重新分类是由来自不同来源的证据驱动的，导致变异重新分类频率范围从3.6％到58.8％。最近的研究表明，在初始分类后的1年内回顾变体分类时可能会发生重大变化，这说明了早期，准确的变体分配对临床护理的重要性。不确定意义（VU）的变体特别有问题。他们缺乏明确的分类，但尽管建议采取建议，但仍影响了患者的治疗。解决VUS重新分类对于提高基因检测和临床影响的信誉至关重要。影响重新分类的因素包括标准化指南，通过深入的表型和祖先研究，大规模数据库和生物信息学工具通过深层表型相关性。随着基因组数据库的增长和知识的发展，重新分类率预计会发生变化，从而降低未来分类的不一致。变体重新分类会影响患者诊断，精度治疗和家庭筛查。确切的患者影响尚不清楚。了解影响因素和采用标准指南对于精确的分子遗传诊断至关重要，确保患者的最佳护理并最大程度地减少临床风险。
生物信息学表征小儿感官听力损失的不确定意义的变体
简介：下一代测序（NGS）和生物信息学工具的快速进步使医生可以比以往任何时候都以更快，更具成本效益和全面的方式获得基因检测结果。大约50％的小儿感官听力损失（SNHL）病例是由于遗传病因，因此医师经常使用靶向测序板，这些测序面板鉴定了与SNHL相关的基因中的变体。这些面板允许尽早检测病原变异，使医生可以为家庭提供预期的指导。分子测试并不总是由于存在不同分类的多基因变异物，包括存在不确定意义的变体（VUS），因此并不总是揭示出明显的病因。这项研究旨在在存在其他多基因变异的情况下对与II型Usher综合征相关的患者进行初步的生物信息学表征。我们还为医生提供了一种解释算法，以检查医学遗传学家的分子结果。方法：审查多基因和/或VUS结果的记录，确定了一些潜在的感兴趣主题。为了本研究的目的，两个ADGRV1化合物杂合子符合包容性标准。测序，数据处理和变体调用（从序列数据中鉴定出变体的过程）是在Invitae（San Francisco CA）上进行的。初步分析遵循美国医学遗传学与分子病理协会（ACMG-AMP）在2015年和2019年概述的建议。本研究利用计算分析，预测数据和人群数据以及Clinvar数据库中的图表审查以及公开可用信息的临床信息。结果：将两个受试者鉴定为基因ADGRV1中变体的化合物杂合子。主题1的变体被预测为有害的，而受试者2的变体被预测为无欺骗。这些结果基于Clinvar，多个计算数据，人群数据库以及临床表现的已知信息。
整个基因组测序（WGS）
b ioinformitic c of a nalysis WGS报告包括：•质量控制和测序指标（FASTQC）•过滤以关注变体•全面识别更改，包括单核苷酸变化（SNV）（SNV），插入和缺失（INDELS）（INDELS）（INDELS）•与种类和躯体变异的工作相关的变化范围•分离的变异范围•分离的变化范围•均分离范围，以•分离范围。在遗传或疾病相关样品之间进行比较，以鉴定基因和途径中的共享或新颖变异•其他分析可以评估变异的潜力改变蛋白质结构，功能，动力学或表达
变体重新分类和临床意义
抽象的基因组技术已经改变了临床基因检测，强调了准确的分子遗传诊断的重要性。变体分类范围从良性到致病性，是这些测试的基础。然而，变体重新分类，随着时间的推移，变体的致病性重新分配的过程给诊断合法性带来了挑战。This review explores the medical and scientific literature available on variant reclassification, focusing on its clinical implications.变体重新分类是由来自不同来源的证据驱动的，导致变异重新分类频率范围从3.6％到58.8％。最近的研究表明，在初始分类后的1年内回顾变体分类时可能会发生重大变化，这说明了早期，准确的变体分配对临床护理的重要性。不确定意义（VU）的变体特别有问题。他们缺乏明确的分类，但尽管建议采取建议，但仍影响了患者的治疗。解决VUS重新分类对于提高基因检测和临床影响的信誉至关重要。影响重新分类的因素包括标准化指南，通过深入的表型和祖先研究，大规模数据库和生物信息学工具通过深层表型相关性。随着基因组数据库的增长和知识的发展，重新分类率预计会发生变化，从而降低未来分类的不一致。变体重新分类会影响患者诊断，精度治疗和家庭筛查。确切的患者影响尚不清楚。了解影响因素和采用标准指南对于精确的分子遗传诊断至关重要，确保患者的最佳护理并最大程度地减少临床风险。
匹配针对复发，难治性或高风险白血病的小儿患者的靶向治疗：Leap Consortium
尽管癌症的基因组分析显着增加，但基因组发现与临床护理的整合却落后了。我们报告了153例患有复发/难治性或高风险白血病的儿科患者快速鉴定可靶向突变的可行性。十八％的患者信心高1或2，建议。我们描述了14％的复发/难治性白血病患者接受了匹配的靶向疗法。此外，为了告知患者的未来靶向治疗，我们验证了具有不确定意义的变体（VUS），在患者白血病样本中进行了过时的药物敏感性测试，并确定了细胞系中靶向疗法的新组合和患者衍生的红血病毒模型。这些数据和我们的协作方法应为未来的精密医学试验的设计提供信息。
使用Cas9核糖核蛋白的基因组编辑对于在培养的人胶质母细胞瘤细胞系中引入PDGFRA变体有效
摘要：在临床癌症病例中，使用基于下一代测序的癌症基因小组分析在临床癌症病例中检测到了许多不确定意义（VU）的变体。阐明VUS的一种策略是使用基因组编辑具有靶向基因变异的培养癌细胞系的功能分析。基因组编辑是在培养的癌细胞系中创建所需基因改变的强大工具。然而，基因组编辑的效率在感兴趣的细胞线之间有很大变化。我们进行了比较研究，以确定人胶质母细胞瘤（GBM）细胞系中血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）变体的最佳编辑条件。在监测PDGFRA的拷贝数和PDGFRα蛋白的表达水平后，选择了四个GBM细胞系（U-251 mg，KNS-42，SF126和YKG-1细胞）。要比较这些GBM细胞系中的编辑效率，定期插入的簇的模式是定期间隔短的短腔重复（CRISPR）相关蛋白9（CAS9）递送（质粒与核糖核蛋白（RNP）），转移方法（Lipoffection vs. Electortoration and Electolation），以及有用的，有用。在此，我们证明了用单靶RNA（Cas9 RNP复合物）将CAS9转移的转移可以充分地编辑目标核苷酸取代，而不论细胞分类如何。作为CAS9 RNP复杂方法比CAS9质粒唇彩方法显示出更高的编辑效率，因此在我们的实验条件下，它是人类GBM细胞系中单核苷酸编辑的最佳方法。
深入探索鲜为人知的基因
1. 癌症流行病学、风险因素和癌症遗传学概述：癌症风险因素、全球癌症负担和遗传性癌症 2. 印度实践环境和障碍中的癌症遗传咨询 3. 了解个人和家族病史、表型分析、综合征诊断和绘制复杂谱系 4. 浏览相关医疗记录和癌症口头尸检技术 5. 怀疑遗传性癌症倾向的 Knudson 模型：概念和案例场景 6. 选择正确的测试和小组 - 种系、体细胞或两者及其序列 7. 测试前和测试后咨询中的注意事项：理论框架和现实生活场景 8. 尽量减少分析前错误、同意和免责声明：系统地发现危险信号。 9. 浏览基因组数据库以改进报告并改善公共卫生 10. 解释基因测试报告 11. 在临床中处理 VUS
英国妇科癌症学会/英国妇科病理学协会在
为了管理这一增加的需求并确保在护理途径的早期进行测试，涉及外科医生，肿瘤学家或临床护士专家到“主流”种系测试的交付模式已在英国的中心开发，从而提高了吸收并减少了遗传结果的时间。11、13、15、16在这些模型中，癌症治疗咨询顾问的临床护理团队，并向所有诊断为EOC的患者提供种系测试；只有发现具有致病性变异或不确定意义的变体的患者（VUS）被转移给临床遗传学服务。一些主流模型将测试限制为定义的组织学标准（例如，高级浆液或子宫内膜类药物），其他模型将测试限制为年龄组（例如70岁以下），导致了很大的可变性，并且约有30％的符合条件的患者未得到测试。17