XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemVarian
多倍体中的变体和定量遗传学
基因组组装和测序技术的抽象进步使整个基因组序列（WGS）数据和参考基因组可访问多倍体物种。与流行的减少表示测序方法相比，WGS数据提供的基因组广泛覆盖范围和更大的标记密度可以极大地提高我们对多倍体物种和多倍体生物学的理解。然而，使多倍体物种有趣的生物学特征在读取映射，变异识别和基因型估计中也带来了挑战。在等位基因剂量不确定性，亚基因组之间的同源性和染色体遗传模式的差异等变体中考虑字符 - 属性可以减少错误。在这里，我讨论了多倍体WGS数据中变体呼叫的挑战，并讨论可以将潜在解决方案集成到标准变体呼叫管道中。
高通量变体库和机器学习为 Retron 基因编辑器提供设计规则
细菌逆转录酶系统在许多生物技术应用中充当单链 DNA 的细胞内工厂。在这些技术中，天然的逆转录酶非编码 RNA (ncRNA) 被修饰以编码模板，以通过逆转录产生定制 DNA 序列。逆转录效率是逆转录酶技术的主要限制步骤，但我们缺乏系统的知识，了解如何在改变逆转录酶序列以产生定制 DNA 的同时提高或保持逆转录效率。在这里，我们测试了数千种对逆转录酶-Eco1 ncRNA 的不同修饰，并在汇集变体文库实验中测量 DNA 的产生，从而确定了 ncRNA 中对修饰具有耐受性和不耐受性的区域。我们将这些新信息应用于特定应用：使用逆转录酶与 CRISPR-Cas9 RNA 引导核酸酶 (editron) 结合产生精确的基因组编辑供体。我们使用酿酒酵母中的高通量文库来额外定义编辑酶的设计规则。我们将有关 retron DNA 生成和编辑子设计规则的新知识扩展到人类基因组编辑，以实现迄今为止最高效率的 retron-Eco1 编辑子。
稀有和新型DPYD变体的临床实施...
氟吡啶胺（FLS）[5-氟尿嘧啶，卡皮替滨]用于治疗几种实体瘤。二氢吡啶定脱氢酶（DPD）是限制率的FL催化酶，其缺乏可能会导致FL给药后严重，威胁生命或致命的毒性。在二氢吡啶二酰胺脱氢酶基因（dpyd）（dpyd*2a，dpyd*13，c.2846a> t，c.1129-5923c> g）治疗之前，使用二氢嘧啶脱氢酶基因（dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a，dpyd*2a）进行测试。 （例如，EMA）。但是，该小组识别出<20％的患有严重FL相关毒性的患者。累积近期证据强调了稀有（次要等位基因频率<1％）和新型DPYD遗传变异的潜在临床价值，以识别额外的DPD缺陷患者的额外部分，具有严重的FL相关毒性风险增加。在这篇综述中，我们旨在全面地描述有关FLEAD患者中新型和稀有DPYD变体作为毒性标记的潜在临床预测作用的可用证据，并讨论基于此类标记的临床应用来调整FL治疗的挑战和机会。尽管我们必须克服临床实施的现有障碍，但与当前的目标方法相比，对DPYD序列的全面评估（包括稀有和新颖的遗传变异）的全面评估（包括稀有和新颖的遗传变异）的可用数据支持可能会显着增强对处于危险的患者的预先识别。
GM2 - 盖尼替代病B1变体的癫痫和认知
结果：鉴定出三名诊断为GM2B1的家庭的四名患者（三名女性）。诊断时中位年龄为70个月。表现最常见的症状是发育回归（所有儿童），语言障碍（三个）和癫痫发作（两）。在所有情况下，均证明了白细胞和致病变异的酶缺乏症。在八个等位基因中的七个中，外显子5中的病原变体C.533G> A（P.R178H）存在。所有患者均经历了语言障碍（MD = 42 MOS），具有完全语言丧失（MD = 78 MO）。步行能力的丧失发生在三名患者（MD = 96 MO）中。所有患者在疾病过程中均有癫痫发作，并在55个月时发作癫痫发作。最初的癫痫发作被归类为非典型缺勤（两个），强调癫痫发作（一个）和肌阵挛性癫痫发作（一个）。脑电图评估显示，在所有情况下，基础节奏和局灶性阵发性较慢。所有人均接受了抗性药物治疗，两种需要三种药物组合。
结肠直肠癌的 KRAS、NRAS 和 BRAF 变异分析和 MicroRNA 表达测试
Sorich (2015) 发表了一项系统评价和荟萃分析，纳入了 9 项 RCT，包括 5948 名转移性结直肠癌患者，评估了 KRAS 外显子 2 变异和新 RAS 变异，新 RAS 变异定义为 KRAS 外显子 3 和 4 以及 NRAS 外显子 2、3 和 4 的变异。[17] NRAS 外显子 2、3 和 4 变异的患病率为 0.5% 至 4.8%，与 KRAS 外显子 3 和 4 变异的患病率相似，后者在肿瘤中的患病率为 4.3% 至 6.7%。汇总数据表明，与具有这些变异的肿瘤相比，使用抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb) 治疗没有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤具有明显更好的 PFS (p<0.001) 和 OS (p=0.008)。此外，与新 RAS 变异相比，具有 KRAS 外显子 2 变异的肿瘤的 PFS 或 OS 没有差异。这些结果在不同的抗 EGFR mAb 药物、治疗方法和化疗之间是一致的。在具有 KRAS 外显子 2 变异或新 RAS 变异的肿瘤中使用抗 EGFR mAb 药物没有观察到 PFS 或 OS 益处 (p>0.05)。根据这些结果，作者得出结论，大约 53% 的转移性结直肠肿瘤（约 42% 具有 KRAS 外显子 2，约 11% 具有新的 RAS 变体）不太可能对抗 EGFR mAb 疗法产生积极反应。这项汇总数据分析的结果表明，NRAS 变体结果可用于指导转移性结直肠肿瘤患者的治疗决策，因为具有 NRAS 变体的患者不太可能从抗 EGFR mAb 疗法中受益。
胰腺导管腺癌中 KRAS 突变和变异等位基因频率的临床意义
摘要：KRAS 原癌基因是胰腺肿瘤发生的主要驱动因素，在胰腺导管腺癌 (PDAC) 中几乎普遍发生突变。超过 90% 的 PDAC 病例中检测到 KRAS 点突变，这些突变已被证明与较差的治疗反应和总体生存率有关。致病性 KRAS 突变大多局限于密码子 12、13 和 61，其中 G12D、G12V、G12R、Q61H 和 G13D 约占突变病例的 95%。新兴数据表明特定突变亚型以及 KRAS 变异等位基因频率对临床预后的重要性。此外，正在开发针对特定突变亚型的新技术和疗法，并取得了令人鼓舞的早期结果。在本文中，我们旨在回顾最近关于特定突变 KRAS 亚型对肿瘤学结果的相对影响、变异等位基因频率在下一代测序分析中的应用以及针对特定突变 KRAS 亚型的治疗方法的持续研究的研究。
激肽释放酶基因家族变异和过度活动型埃勒斯-丹洛斯综合征
覆盖度在外显子组测序中达到最高，从27.7X到33.6X不等。外显子组的中位覆盖度从14X到100X不等，而基因组测序则从27X到33X不等。从受试者的覆盖度来看，对于外显子组测序，超过58.8%的受试者对所有变异的覆盖度超过10X，对于许多变异，这个值达到了100%。对于15X和20X的覆盖度也是如此，拥有这种覆盖度的受试者比例最低分别为49.9%和35.7%，在很多情况下，这个值达到了100%。对于基因组测序，超过99.1%的受试者对所有变异的覆盖度超过10X，对于许多变异，这个值达到了100%。 15X 和 20X 以上的覆盖率也是如此，具有此类覆盖率的受试者的最低比例分别为 96.0% 和 82.9%，在许多情况下，该值达到 99.3% 和 95.1%。这些来自外显子组和基因组测序的覆盖率统计数据确保了变异调用的高可信度，并强调了我们
分散的自然政策梯度，降低了协作多代理增强学习的差异
本文研究了一个政策优化问题，这是由协作多代理强化学习在分散的环境中引起的，在该环境中，代理商通过无方向的图表与邻居进行交流，以最大程度地提高其累积奖励的总和。提出了一种新型的分散自然政策梯度方法，称为基于动量的分散自然政策梯度（MDNPG），提出了该方法，它结合了自然梯度，基于动量的方差降低，并梯度跟踪到分散的体积梯度梯度梯度上升框架中。MDNPG的O（n -1 ϵ -3）样品复杂性，以收敛到一个定位点，已建立在标准假设下，其中N是代理的数量。表明MDNPG可以实现分散策略梯度方法的最佳收敛率，并且与集中式优化方法相比，具有线性加速。此外，MDNPG的出色经验性能超过了其他最先进的算法。
双重RPE65变异相关视网膜营养不良症的基因检测
一种基因治疗（voretigene nenparvovec）针对双重RPE65变异性视网膜营养不良症患者的患者具有RCT证据。VoreTigene Neparvovec的Pivotal RCT（NCT00999609）是一项开放标签试验，对三岁或以上的患者患有双重性RPE65型号，VA较差，VA差于20/60，并且在任何合并中都有足够的Meridian，具有足够可行的无效的重新录像细胞[13，14]。那些符合这些标准的患者被随机2：1进行干预（n = 21）或对照（n = 10）。该试验是在儿童医院和大学医学中心进行的。患者在2012年至2013年之间被招募。干预治疗组接受了1.5E11 VG AAV2-HRPE65V2（Voretrigene Neparvovec）的顺序注射，每只眼睛相距不超过18天（目标，12天；标准偏差[SD]，6天）。在全身麻醉下，注射量的全视网膜下体积为0.3 mL。对照治疗组在基线评估后一年接受了Voretigene Neparvovec。患者接受了泼尼松1 mg/kg/d（最大，40 mg/d）的泼尼松，在第一只眼前注射前三天开始七天，直到注射第二只眼前三天，然后重复了类固醇方案。在第一年，随访发生在30、90、180天和一年。计划进行15年的扩展随访。比较了1年的功效结果。主要结果是平均双侧MLMT分数变化的差异。MLMT的毕业生被掩盖到治疗组。尚未验证VFQ。该试验的功率大于90％的功率，以检测MLMT分数中一个光水平的差异，其双面I型错误率为5％。次要结果在层次上排名：（1）两只眼睛在两只眼睛上平均的全场光灵敏度阈值（FST）测试的变化差异； （2）单眼（第一眼）MLMT评分变化的变化差异； （3）两只眼睛上平均VA变化的差异。还报道了使用视觉功能问卷（VFQ）和VF测试（Humphrey和Goldmann）的日常生活（ADL）（ADL）（ADL）与患者报告的视力相关的活动（Humphrey和Goldmann）。
mybpc3 D389V变体诱导心脏器官的超收缩
§当前地址：美国加利福尼亚州南旧金山的Amgen心脏代谢疾病系Amgen Research。^当前地址：维多利亚州帕克维尔皇家儿童医院默多克儿童研究所3052；墨尔本大学生物医学科学学院生理学系和肌肉研究中心，维多利亚州帕克维尔大学，澳大利亚3010； Novo Nordisk基金会干细胞医学中心（续签），默多克儿童研究所，澳大利亚维多利亚州墨尔本。＃当前地址：美国俄亥俄州辛辛那提大学医学中心病理与实验室医学系电子邮件：dadesai21@gmail.com *与Sakthivel Sadayappan，博士学位，MBA，辛辛那提大学心血管健康与疾病部MBA，231 Albert Sabin Way，辛辛那提，俄亥俄州45267，美国。电话：+1 513 558 7498;电子邮件：sadayasl@ucmail.uc.edu