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圣保罗大学
肺部疾病，例如慢性阻塞性肺部疾病，哮喘，社区获得性肺炎，囊性纤维化和COVID-19，是世界第二大死亡原因，成为了重大的健康挑战。因此，纳入纳米颗粒制剂（NP）的发育纳入了含有抗生素或抗病毒药的微粒系统（MPS），是改善这些肺部感情治疗的有前途的方法。政治丙酮酸（PCL）NP可能封装疏水性药物。因此，在这项工作中，我们开发了PCL NP，其磷脂封装了阿奇霉素（AZM）和respdivir（RDV），该溶剂通过乳液扩散蒸发而获得。nps导致在Zeta电势之间的动态光和-4.94和-5.06 eV之间的传播中，在动态光和-4.94和-5.06 eV之间的传播中，平均直径在184-208 nm和多分散性（PDI）之间，保持稳定6个月至4°C。随后，通过喷雾干燥以获得MPS干燥。喷涂干燥参数的优化导致100°C输入温度，64°C输出温度，600 L/h雾化流量，4.55 ml/min的流量和系统吸入70％，产量为63％。通过UV-VIS和HPLC光谱评估的封装效率分别为含有AZM和RDV的配方率为83％和87％。结果表明MPS是多孔球形结构，特定表面积为3.95 g/m 2。激光光衍射表明90％的颗粒为4.06和4.11 µm。粉末制剂的表征是根据形态，特定的表面积，粒径，化学结构，结晶度和扫描电子显微镜，物理学，激光衍射，红外光谱，X射线衍射和热分析的。FTIR分析表明，没有不必要的反应。衍射模式和量热测试表明，AZM和封装的RDV分散在固体聚合基质中。具有单个实习级联撞击剂的体外测试和多个阶段用于了解呼吸道不同部位的颗粒沉积，而39-42％的颗粒对应于可透气的透气分数。磁盘扩散测试表明，含有纳米封装的配方AZM对金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌的抗菌作用保持抗菌作用，并具有抑制卤素≥18mm。HUVEC，HFF1和BEAS-2B细胞系表明含有AZM的分散体没有细胞毒性。关于含有RDV的NP，LDH细胞死亡试验表明，在感染SARS-COV-2的VERO E6细胞中使用免费或封装药物和抗病毒药测试之间没有显着差异。因此，两种含有AZM或RDV的配方都有治疗肺部疾病的潜力，并且开发的微观引血系统由一个可靠的肺部递送平台组成，也可以适用于其他抗生素和抗病毒药。
西部蚊子（冈布西亚affinis）-ERSS
Chattahoochee和Savannah Rivers（Lydeard and Wooten 1991）可能是本地人（Page and Burr 2011）。”来自Natureserve（2024）的美国地位：“该物种原产于美国大多数美国，北部，印第安纳州和伊利诺伊州，西部到达得克萨斯州，南到[…]墨西哥，向东到移动河流系统。Chattahoochee和Savannah Rivers（Lydeard and Wooten 1991）排水的种群可能是本地的（Page and Burr 2011）。” Nico等
弹性蛋白靶向纳米粒子递送强力霉素可缓解细胞因子风暴并减少 LPS 介导的肺部炎症中的免疫细胞浸润
气道重塑是急性和慢性肺部疾病（如急性病毒感染，包括 SARS-CoV-2 和肺气肿）最明显的后果，它是呼吸系统结构成分中促炎性细胞内和细胞外事件的后遗症 [1,2]。这些气道疾病导致上皮细胞凋亡和炎性细胞浸润。所有这些病理事件均导致或由肺泡弹性蛋白损伤所致，而肺泡弹性蛋白是呼吸力学的重要组成部分，负责肺弹性回缩。促炎性细胞因子 IL-6、IL-1 β、TNF- α、IL-23 和蛋白酶 MMPs 2、9 和 12 是肺部炎症相关变化的常见调控因子 [3]。它们已被证实可以降低弹性蛋白 mRNA 表达或直接降解肺中的弹性蛋白。这些细胞因子目前不仅是 COPD 药物研发的主要靶点，也是肺部病毒感染引起急性肺损伤的主要靶点。FDA 已批准两类 IL-6 抑制剂用于治疗 COVID 19，即 a) 抗 IL-6 受体单克隆抗体 (mAb)（例如 sarilumab、tocilizumab）和 b) 抗 IL-6 mAb（即 siltuximab）。FDA 最近于 2022 年 12 月 21 日批准托珠单抗与地塞米松一起用于 COVID 19 患者作为辅助疗法，而 Sarilumab 尚未被批准用于细胞因子风暴管理 [4]。然而，这些药物有严重的副作用，包括中性粒细胞减少症、低纤维蛋白原血症和增加继发感染的风险，如结核病、细菌和真菌感染以及碗穿孔，限制了它们在一般健康人群中的使用 [5]。强力霉素 (Doxy) 已被发现在许多情况下是一种有用的药物。最近的一份报告显示，用 Doxy 治疗 Vero E6 细胞前后均能以剂量依赖性方式有效抑制 SARS-CoV-2 毒株 (IHUMI-3) [6]。Doxy 的抗炎潜力被用于治疗慢性疾病，包括布鲁氏菌病性脊柱炎、创伤性脑损伤、腹主动脉瘤，其中它已被证明可以降低全身炎症标志物 IL-6 的水平，并抑制 MCP-1 和 MMP 等趋化因子 [7-10]。相反，Butler 等人最近的一项研究表明，用强力霉素（口服）治疗并不能减少 COVID-19 相关的康复时间以及死亡人数 [11]。然而，这是系统性地给予一种首过代谢损失很大的药物，因此可能无法在局部肺组织中达到高浓度。此前，我们已经证明单次静脉注射注射弹性蛋白抗体偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒 (Doxy NP) 可有效靶向肺气肿，并导致强力霉素在四周内局部持续释放到肺部，与强力霉素 IV 相比，导致基质金属蛋白酶 (MMP) 活性降低 [ 12 ]。我们的方法是当纳米颗粒进入肺部弹性蛋白损伤部位时将强力霉素输送到肺部，因此，少量药物比全身剂量更有效。我们并不是说这种疗法可以恢复 COVID 患者的肺部，而是强调靶向给药比全身给药更好。 Doxy 的作用部分在于抑制蛋白激酶 B (AKT) 信号通路和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPKs) 信号蛋白，包括体外 VSMC 中的细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-Jun 氨基末端激酶 (JNK) [ 5 ]。其炎症小体抑制能力被发现有利于改变前列腺癌 (PC3) 和肺癌细胞系 (A549) 中的肿瘤微环境 [ 13 ]。然而，目前尚不清楚 Doxy 如何抑制炎症反应，特别是在肺部。我们想测试 Flexibzumab 偶联的载有强力霉素的牛血清白蛋白纳米颗粒的静脉输送是否
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行动描述（请指定第1节中的野心）7.3 110％的超级税收抵免是一种激活的工具，旨在重新启动建筑部门，并应对国家能源和气候计划所设想的民用部门所设想的重要气候和环境挑战。这是一种激励措施，由意大利法令在2020年5月“重新启动”引入，并分为两种不同的类型：能效超骨和超级sismabonus。第一个尤其是旨在旨在住宅和公共建筑的能源效率和安全性。超丁us机制规定，“领先的干预措施”也可以免费向公民进行（即建筑物包膜的热绝缘；用集中式系统更换加热系统）可能是所谓的“拖曳”干预措施。为了享受超级sismabonus，足以进行反震适应干预措施。在这种情况下，可以从110％的扣除额中受益，以安装光伏系统和存储系统。另外，纳税人始终可以直接承担工程的成本，然后决定是否使用扣除额来缴纳税款或将税收抵免转移给第三方（包括信贷机构）。
13 干燥山羊疫苗于……被引入埃及。
1945 年，一种干燥山羊疫苗被引入埃及，作为对抗牛瘟再次入侵的大规模免疫方法，六个月后疫情被根除。山羊适应疫苗廉价有效，诱导的免疫力持久。然而，它们仍然存在低温保存的问题，即使通过干燥和真空储存提高了保存质量。在日本和韩国，兔子被用来适应病毒，用于对极易感染的牛品种进行血清同步疫苗接种（Nakamura 等人，1943 年）。经过多次传代，它仍然偶尔导致死亡，而在印度和蒙古牛中只发生轻微反应。1941 年，传代病毒在蒙古安全有效地使用，无需血清支持（Isogai，1944 年）。随后，兔化疫苗在非洲和亚洲广泛使用。 20 世纪 40 年代初，该疫苗在华北地区广泛使用，1945 年联合国善后救济总署在中国畜牧业研究局进一步研究，研制出一种疫苗（中村三号），该疫苗在牛和水牛身上只引起轻微反应。此后，随着和平的恢复，粮农组织将这种疫苗传播到埃及、泰国、印度、肯尼亚、巴基斯坦和埃塞俄比亚等许多国家（Hambidge 1955）。大约从 1950 年开始，哈尔滨兽医研究所的中国工作人员开始研制一种更令人满意的减毒活疫苗，因为中村三号疫苗难以按需要量生产。在兔、山羊和绵羊身上进行了数百次传代后，最终从淋巴结和脾脏中生产出一种疫苗，该疫苗对所有物种和品种都安全有效，甚至对牦牛和朝鲜牛也是如此。在牦牛身上，疫苗免疫持续时间经测试超过五年。这种疫苗被用于中国最后的根除行动（Roeder 等人，2006 年）。细胞培养技术的出现使工作人员能够将现有的减毒实验室牛瘟菌株改造成这种新基质，但直到 Walter Plowright 在牛肾细胞中培养出致命的 Kabete O 病毒 70 代后才取得突破；这种组织培养牛瘟疫苗 (TCRV) 既不产生病变也不产生发烧（Plowright，1962 年），并且对所有品种、年龄和性别的牛都是安全且具有免疫原性的。在日本，兔化/禽化 Nakamura III 病毒在 Vero 细胞中生长，以生产适用于日本牛的战略储备（Sonoda，1983 年）。同样，中国哈尔滨研究所目前正在羔羊肾细胞培养中生产中国兔化/山羊化/绵羊化疫苗的战略储备。 1961 年在喀布尔分离出一种致命的牛瘟病毒株，该病毒株在 37 次牛传代中得以保存，随后在哈萨克斯坦农业科学研究所的原代小牛肾细胞中进行了 70 次减毒，并于 1978 年作为疫苗推出。该疫苗在苏联与邻国之间的边境免疫带中常规使用，并在必要时用于抵御牛瘟的传入。这种疫苗被称为 K37/70，在评估期间经过了广泛的测试，随后被广泛使用，被认为对牛和牦牛是安全的。不幸的是，如前所述，在最近接种过这种疫苗的地区发生了临床牛瘟疫情。弗拉基米尔全俄动物健康研究所的科学家对 F 基因核苷酸序列（碱基 840 至 1161）进行了比较，结果表明 K37/70 病毒和喀布尔病毒只有一个碱基不同。此外，疫苗病毒和野生病毒几乎完全相同，这表明两种病毒之间存在独特的关系（Roeder 等人，2006 年），并且 K37/70 能够恢复毒力并多次重新获得在牛群中传播的能力。因此，似乎可以非常迅速地恢复毒力，而不需要积累大量的点突变。20 世纪 90 年代，在肯尼亚和坦桑尼亚，一种具有 Kabete O 基因特征的病毒似乎从出现牛瘟临床症状的牛身上分离出来。这可以表明 Plowright TCRV 具有类似的恢复毒力的潜力。可以说，TCRV 的唯一缺点是其耐热性。为了实现独立于冷链的配送系统，Mariner 等人（1990 年）通过修改干燥周期和稳定剂开发了一种更耐热的 TCRV 变体。按照新方法制成的疫苗通常被称为 Thermovax，只要避免阳光和过热，就可以在热带地区环境温度下在野外使用长达四周，无需冷链支持。恢复毒力并多次恢复在牛群中传播的能力。因此，似乎毒力可以非常迅速地恢复，而不需要积累大量的点突变。20 世纪 90 年代，肯尼亚和坦桑尼亚从出现牛瘟临床症状的牛身上分离出一种具有 Kabete O 基因特征的病毒。这可以表明 Plowright TCRV 具有类似的恢复毒力的潜力。可以说，TCRV 的唯一缺点是它的耐热性。为了实现独立于冷链的分销系统，Mariner 等人 (1990) 通过修改干燥周期和稳定剂开发了一种更耐热的 TCRV 变体。根据新方法制造的疫苗通常称为 Thermovax，可以在热带地区环境温度下在野外使用长达四周，无需冷链支持，只要避免阳光和过热即可。这恢复毒力并多次恢复在牛群中传播的能力。因此，似乎毒力可以非常迅速地恢复，而不需要积累大量的点突变。20 世纪 90 年代，肯尼亚和坦桑尼亚从出现牛瘟临床症状的牛身上分离出一种具有 Kabete O 基因特征的病毒。这可以表明 Plowright TCRV 具有类似的恢复毒力的潜力。可以说，TCRV 的唯一缺点是它的耐热性。为了实现独立于冷链的分销系统，Mariner 等人 (1990) 通过修改干燥周期和稳定剂开发了一种更耐热的 TCRV 变体。根据新方法制造的疫苗通常称为 Thermovax，可以在热带地区环境温度下在野外使用长达四周，无需冷链支持，只要避免阳光和过热即可。这