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抑制 MNK 可促进巨噬细胞免疫抑制表型，从而限制 CD8 + T 细胞抗肿瘤免疫
简介程序性细胞死亡 1/程序性细胞死亡配体 1 (PD-1/PD-L1) 检查点阻断是一种很有前途的抗癌治疗方式 (1, 2)。然而，单药治疗（抗 PD-1 或 PD-L1 抗体）未能在许多肿瘤类型中引起有意义的反应，例如胶质母细胞瘤 (3)、胰腺导管腺癌 (PDAC) (4, 5) 和分化型甲状腺癌 (6)。开创性研究表明肿瘤浸润 CD8 + T 淋巴细胞是 T 细胞免疫疗法反应的主要预测指标 (7, 8)。因此，确定调节 CD8 + T 细胞浸润和功能的分子机制可能会拓宽免疫检查点疗法的治疗范围。巨噬细胞是肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的免疫细胞类型之一 (9, 10)。一般而言，巨噬细胞可分为经典活化 (M1) 巨噬细胞或替代活化 (M2) 巨噬细胞 (9, 10)。虽然 M1 巨噬细胞可以产生促炎细胞因子并启动针对肿瘤细胞的免疫反应，但 M2 巨噬细胞和 TAM 往往会表现出免疫抑制表型，有利于肿瘤进展 (9, 10)。此前已证明，进入的 CD8 + T 细胞和 TAM 之间的物理接触会降低基质中 T 细胞的运动能力，从而限制其进入肿瘤巢 (11)。 TAM 还可以通过表达免疫检查点配体（例如 PD-L1）（12、13）、分泌免疫抑制细胞因子（例如 TGF-β、LIF、CCL22）（9、10）和限制 T 细胞增殖所需的代谢物（例如通过表达精氨酸酶-1 酶限制 L-精氨酸）（14-16）来抑制 CD8 + T 细胞功能。抑制或消耗 TAM 的努力已在几种临床前模型中显示出良好的抗肿瘤功效，因为它们可以增加 CD8 + T 细胞浸润并减少局部免疫抑制信号（11、17）。此外，TAM 可以限制
数据科学应用程序对绿色的贡献...
过去十年的一个重大发展是各种方式以及对其进行分析的技术的可用性的增长。这些包括人工智能（AI）和“大数据”以及更标准的统计和描述性方法，通常被称为“数据科学”。这种“数据革命”被广泛认为可以承诺大量的经济和福利收益（Monika等人2011）。一个重要的问题是数据科学以及一般的数字技术是否也支持对绿色经济的转移。越来越多的关于该主题的文献可以分为几个链。一条链研究数字技术增长对能源和资源使用的影响（Lange等人2020，Kern等。 2018，Bordage等。 2021）。 另一股涉及相关国家政策的话语分析（Ket-Tenburg 2019）。 最后，许多研究对环境潜力以及数字化和数据科学技术的风险进行分类（Rolnick等人。 2019，Cowls等。 2021，Vinuesa等。 2020，WBGU 2019）。 这些研究主要是基于对发表的科学工作和专家的文献综述。 到目前为止，关于公司和其他参与者如何将数据科学用于可持续性目的的公司和其他参与者如何进行实证研究。 2022）。 以下内容总结了这项更大的工作的一些结论，重点是与启动相关的数据科学使用。2020，Kern等。2018，Bordage等。2021）。另一股涉及相关国家政策的话语分析（Ket-Tenburg 2019）。最后，许多研究对环境潜力以及数字化和数据科学技术的风险进行分类（Rolnick等人。2019，Cowls等。2021，Vinuesa等。2020，WBGU 2019）。这些研究主要是基于对发表的科学工作和专家的文献综述。到目前为止，关于公司和其他参与者如何将数据科学用于可持续性目的的公司和其他参与者如何进行实证研究。2022）。以下内容总结了这项更大的工作的一些结论，重点是与启动相关的数据科学使用。这是我们作为德国环境机构（UBA）项目的一部分进行检查的关键问题 - 挖掘过程与向绿色经济的过渡之间的相互作用（Gotsch等人。
香农被判谋杀罪 海滩流浪汉
研究表明，40% 的供暖和制冷损失是由于墙壁、地板、天花板和屋顶之间或门窗周围的泄漏造成的。”虽然现在仍然有很多温和的天气，但现在是时候考虑冬季供暖经济，并在冬季到来之前安排对房屋进行全面隔热了。随着能源成本的上升和“灾难性短缺”的临近，每个家庭都有责任为全面隔热的节能和省钱做好准备。- 现在有政府补贴：清洁、特别水电贷款和商业企业提供的夏季隔热特价。调查各种方法，为自己的钱包节省冬季开支，并节省能源以保护未来日益减少的能源供应。能源节约 — 能源节约必须成为所有加拿大人的生活方式，因为这是确保未来拥有更多能源储备、降低能源开发成本、减少进口石油需求的唯一途径……也许最重要的和最明显的个人利益是……省钱。专家表示，如果加拿大人减少家庭热量损失、降低汽车发动机马力并采取其他相当简单的措施来节约能源，他们可以节省相当于目前正在艾伯塔省建造的四个 12.5 万桶/天的油砂工厂的产量，以及大量的天然气、电力和煤炭。房屋隔热是减少房屋热量损失的最佳方法之一，现在房主可以获得大量信息。如需节能信息，请写信给 Energy, Mines and ResourceVQanada，P.O.Box 3500, Ottawa, Ontario..能源与环境 十年前这个词
工程师聚合物复合材料手册
在过去的二十年中，在结构工程师中，不仅是在航空航天行业工作的人，对复合材料的重要性和使用都越来越多。它们的利用率已从采用劳动力密集型手工制造工艺的中间技术系统发展到裁缝的高科技汽车制造方法。滤清器和热压技术。以前的过程用于使负载轴承和半载轴承填充面板（主要是iSo-Tropic本质上）在七十年代初变得很流行，并且仍然被利用。后一种生产技术用于生产高科技复合结构，这些结构本质上是各向异性的；为了利用高强度和刚度，将纤维放置在结构中最有利的位置和方向上。要有效，有效地使用这些复合材料，需要详细的分析和设计。对于许多在常规结构材料方面接受培训和经验的工程师来说，进行复合材料进行分析和设计似乎是一项艰巨的任务。通过引入聚合物和纤维来消除复合材料的奥秘，以表格形式和简单方程式讨论制造技术，以赋予材料设计，结构单元，结合和螺栓固定的关节系统的制造技术。本手册的目的。因此，将工程师引入纤维和聚合物矩阵，这些矩阵是结构工程的聚生物复合材料的组成部分。使用新材料，必须了解他们在负载和自然环境中如何在公认的终生中行事；因此，本手册的结尾包含许多案例研究。此外，本书将以表格形式提供一个简单的指南，用于主要制造技术，简单的设计公式以及结构复合系统和连接的方法；给出了进一步阅读的参考。这些章节没有提供详尽的图片，但希望他们能以清晰的方式介绍复合材料的设计方面，从而导致设计技术的进一步高级研究。
综述 Hedgehog 通路在胃肠道癌症化疗耐药中的作用
Hedgehog (HH) 通路在胚胎发育、组织稳态和致癌作用中起着至关重要的作用 [1,2]。HH 配体通过与受体 patched 1 同源物 (PTCH1) 结合来激活信号转导。在没有 HH 配体的情况下，PTCH1 会阻止 Smoothened (SMO) 将信号传递给下游胶质瘤相关致癌基因同源物 (GLI) 转录因子。HH 配体与 PTCH1 结合，解除 PTCH1 对 SMO 的抑制，使 SMO 向下游效应物 GLI 发出信号，GLI 通过特定的基因组 DNA 序列 (TGGGTGGTC) 激活靶基因 [3,4]。通过 HH–PTCH1–SMO 轴激活 GLI 蛋白被视为典型的 HH 信号通路。除经典途径外，一些分子可以绕过配体-受体信号轴来激活 GLI，这些类型的调节被视为非经典 HH 信号。非经典 HH 信号存在于恶性疾病中。据报道，KRAS 信号 [ 5 ， 6 ]、转化生长因子 β (TGF β ) [ 7 ]、AKT [ 8 ]、蛋白激酶 C (PKC) [ 9 ] 和 SOX2-溴结构域蛋白 4 (BRD4) [ 10 ] 通过非经典途径调节 HH 信号。化疗广泛应用于癌症治疗，并显著改善患者的预后。然而，并非所有患者都能从中受益。化疗耐药成为癌症治疗的一大障碍，因为内在耐药发生在治疗开始时甚至治疗之前，或在治疗初次起效后发生获得性耐药，导致复发[11，12]。铂类、5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和吉西他滨是胃癌、结直肠癌和胰腺癌化疗中最常用的药物，其耐药机制已被研究。化疗耐药的机制包括癌症干细胞 (CSC)、肿瘤微环境和 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白家族蛋白[13-15]。我们小组研究了胃肠道癌症的耐药性，发现 HH 通路是导致耐药性的原因之一。本综述重点介绍 HH 通路与胃肠道癌症耐药性之间关系的最新进展，并研究可能克服 HH 介导耐药性的新药物和策略。
多人系统中的高级溶剂和挑战...
1。一般介绍近几十年来，对环境和人类社区造成不可逆转的损害的自然灾害数量已大大增加。此类灾难的例子包括地震，洪水，火灾和海啸，所有这些都对人类安全构成了威胁，并阻碍了危险救援行动的影响。不可能避免此类事件，因此有效的灾难管理系统的定义至关重要。要提高其有效性，这种系统必须拥有有关受灾难影响的人的全面信息，以及有关事件的位置和性质的精确细节。此信息对于决策和急救团队的组织非常宝贵。在另一种情况下，机器人已被证明是被认为是沉闷，肮脏和危险的操作中必不可少的工具。这主要是由于它们能够达到人类危险或无法接近的地方，例如有毒或极端热的环境，从而提高了救援团队的安全性和运营效率。此外，在灾难发生几分钟之内的快速响应是一个重要的目标，并且使用官方机器人系统对此目标至关重要。在美国纽约的9/11袭击中，机器人在城市搜救和救援（USAR）行动中的首次使用可以追溯到2001年9月。尽管机器人系统在灾难响应阶段的重要性越来越重要，但它们的部署通常发生在灾难发生后约6.5天，超过了死亡率曲线的48小时高峰，如[1]报道。随后发生的事件，例如2005年的La Conchita Landslide，2005年的卡特里娜飓风和威尔玛飓风，2007年的Midas Gold Mine倒闭，2011年的福岛核电站灾难以及2011年的Tohoku Eartrequake在搜索和救援行动中使用了机器人的使用。延迟可以归因于各种因素，包括技术挑战。这些机器人系统的主要操作模式是遥控器，它需要高水平的专业知识和专业培训，为Human Operators提供。因此，只有少数专家能够操作这些机器人系统，从而大大限制了其潜在应用。几个瓶颈进一步限制了机器人系统在救灾中的使用。这些包括机器人的智能，能量和流动性的有限可靠性和自治，整合不足
第12届年度报告2023-2024
我们所有人都因大流行而经历了测试时间，在15个月内发生了许多干扰 - 印度的教育画布。如果没有大流行，这将是教育部门的绝妙周期，因为宣布了2020年新教育政策，以及印度政府在数字化学习过程中采取的计划，专注于研究成果，参与国内和国际排名等较高的教育机构等。在大流行时代，伪装的祝福是通过在线模式延续理论课程的延续，这是在教育机构之间非常顺利进行的过渡。JECRC大学因多种原因，包括致力和成员的教师，创新领导研究文化，最先进的基础架构，包括实验室，创新领导的研究环境，孵化和启动生态系统，每年的范围和整体学习的学生以及各种挑战的学生，以及各自的挑战，以及每个人的范围，以及各自的学生，以及每个人的范围，以及各自的学生，以及每个人的范围，以及每个人的界限，以及每个人的界限， jecrc大学已成为一个值得考虑的品牌。 ，我们在JECRC大学坚信，当一所大学的学生毕业时，她 /他的知识，技能，行为，行为和态度必须具有肯定的改变，以使其在雇主最终负责工作责任时做好准备。 JECRC大学的整个教学学习生态系统都已牢记，上述信念及其在课程中和课堂活动之外都强烈反映。 完全关注基于结果的教育和基于项目的学习。jecrc大学已成为一个值得考虑的品牌。，我们在JECRC大学坚信，当一所大学的学生毕业时，她 /他的知识，技能，行为，行为和态度必须具有肯定的改变，以使其在雇主最终负责工作责任时做好准备。JECRC大学的整个教学学习生态系统都已牢记，上述信念及其在课程中和课堂活动之外都强烈反映。完全关注基于结果的教育和基于项目的学习。一旦您进入JECRC大学，请放心，只要您承诺并以职业为导向，您将处于职业生涯的正确轨道。而不必重复本录取小册子所反映的JECRC大学的优势，我可以向您保证，您将享受与我们的旅程，并实现自己为自己设定的任何目标。请记住，在Bhagwad Geeta中的Ramcharit Manas中的Swami Tulsidas的路线：-Shri Krishna告诉Arjun，“您的目标不是障碍，而是通过较清晰的目标远离目标。”一旦您选择安息对JECRC大学的信仰，请放心，唯一可以停止的人，您将仅仅是您。
CD39和CD73在肿瘤免疫中的调节作用 冠状动脉疾病患者的饮食质量与2型糖尿病的风险之间的关联：核心REOV研究的发现 单细胞转录组学揭示了胰管细胞作为糖尿病中炎症的潜在介质的作用。 基于横截面原位观测的双分量纤维的快速定量分析 系统地识别合适的参考基因，用于定量实时PCR分析，以elissa officinalis l 多发性硬化症中的细菌 - 昆基相互作用 多个压力源同时杀死 1个犯罪行为的生物基础 psettodidae
免疫检查点抑制剂彻底改变了肿瘤学的护理。然而，尽管已经证明了坚固耐用的反应，但很大一部分患者没有反应，大多数及时的患者都表现出复发性疾病。已经采取了明显的努力来确定免疫耐药性，反应生物标志物和额外的免疫反应调节靶标的机制，以改善治疗性有益。最近，CD39已被确定为关键免疫相关靶标[1]。CD39，也称为ENTPD1，将细胞外三磷酸腺苷（EATP）（ADO）（ADO）结合。肿瘤微环境（TME）中的ATP水平升高与促进性活性有关，并且ADO增加是抗炎性的。TME中ATP和ADO的平衡指导了癌症对免疫治疗的免疫反应[2]。其他分子信号，特别是CD73，也参与了此过程。EATP通过压力，受伤或垂死的细胞释放，并响应肿瘤内微环境的低氧条件[1，3-5]。细胞外ADO（EADO）是已知的抗肿瘤T淋巴细胞的抑制剂，它通过在恶性细胞表面的CD39频繁过表达突出显示[6-8]。鉴于CD39在癌症保护的免疫抑制ADO信号网络中起着至关重要的作用，因此有强大的活动探索CD39和CD73表达和活性的治疗调制。在低氧条件下观察到CD73的过表达，并使单个肿瘤细胞的迁移更大[5，9-17]。 此外，可能会有在低氧条件下观察到CD73的过表达，并使单个肿瘤细胞的迁移更大[5，9-17]。此外，可能会有可以总结CD39 / CD73的肿瘤轴：ATP在TME中释放并迅速转化为ADO，该ATP通过增强细胞的侵入性和转移性而直接促进癌细胞的生长[13]。是ADO受体在内皮细胞上的参与，可增强促血管生成因子的产生，例如VEGF，IL-8和B-FGF [14]。除了增强肿瘤细胞的转移特性外，CD39 / CD73激活还会对巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞和T细胞产生免疫抑制作用[11]。两种情况都增强了恶性疾病的进展，从而支持研究CD39 / CD73作为生物标志物的研究，这可能与临床的利益和耐药性有关[18]。需要对CD39表达与潜在临床生物标志物之间的相关性进行更多研究，因为CD39的表达和激活在与年龄相关的所有T细胞亚群上也增加[19]。
玛格丽特·阿特伍德的《羚羊与秧鸡》中的生物伦理学和基因工程
生物伦理学的范围不受时间框架的限制。回顾性地理解过去医疗实践的伦理层面（例如 Lerner 和 Caplan 2016）与解决当前正在发生的生命伦理问题同样重要。然而，还有另一个角度需要考虑，即面向未来的角度。近几十年来生物伦理话语中的迫在眉睫的问题类别（事前伦理）主要以环境问题和可持续医学 1 的概念为特征（Kuře 2008；Schick 2016）。虽然这些生物伦理问题尚未完全体现出来，但它们的重要性在于，引发这些问题的基础要素在当代社会中已经很明显。为了探索医学工程或仍在开发中的复杂技术（如脑机接口 (BMI)）的伦理影响，生物伦理学家 (Brody 2003；Chambers 1999)、文学理论家 (Squier 2004；Wald 2008) 以及叙事医学学者 (Charon and Montello 2002) 都要求对此类新兴生物伦理问题进行文学描述。本文探讨了生物伦理学与推想小说的交集，重点关注玛格丽特·阿特伍德的推想小说《羚羊与秧鸡》(2003) 中描绘的基因工程技术的警示元素。本文旨在研究推想小说在解决小说中使用基因改造技术所带来的生物伦理问题方面的作用，并概述推想小说如何进一步促进对新兴技术的伦理、社会和文化影响的更广泛讨论。玛格丽特·阿特伍德的文学作品以思辨性叙事为特点，其中包含科学或社会变革的伦理含义。《使女的故事》（1985）及其续集《遗嘱》（2019a）描绘了一个反乌托邦的未来，生殖技术和父权制破坏了女性自主权。其他作品如《心在最后》（2015）表明阿特伍德倾向于将思辨性与社会批评相结合。《洪水之年》（2009）和《疯狂亚当》（2013a）扩展了《羚羊与秧鸡》中呈现的生物灾难；这三部小说都发生在同一个宇宙中，构成了疯狂亚当三部曲。《羚羊与秧鸡》创造性地探索了基因工程及其随之而来的社会影响，并描绘了围绕生物技术的道德问题、环境破坏和不负责任的科学活动的不利影响。由于它介绍了阿特伍德后期小说中探讨的生物伦理问题，因此关注这部作品可以让我们了解基因工程技术的发展方向。
癌症治疗中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的当前景观和未来方向
免疫检查点参与控制免疫反应的激活或抑制，并与免疫细胞表面上的受体有关[1]。一种免疫疗法的类型由免疫检查点抑制剂（ICI）表示，该抑制剂具有通过阻断T淋巴细胞的细胞表面受体来刺激抗肿瘤免疫反应的功能[2]。PD-1/PD-L1和CTLA-4分子的阻塞代表了近年来使用的两种最有前途的检查点抑制策略[3]。尤其是，PD-1在响应T细胞介导的过程的编程细胞死亡信号中起着至关重要的抑制作用[4]。它在肿瘤微环境（TME）内的不同类型的免疫细胞中广泛表达。在PD-1与其配体PD-L1结合期间，抑制信号会传递，从而导致T细胞抑制作用，并最终耗尽[5]。PD-1主要起作用肿瘤进展后期的T细胞活性，这与CTLA-4不同，CTLA-4相反，在肿瘤生长的早期阶段调节T细胞活性[6]。即使ICI是一种免疫疗法的快速发展的类型，也存在许多未解决的问题，可能会限制其使用和效率。例子是肿瘤对治疗的第一次治疗（初级抗药性）的反应，或者在反应的第一阶段（获得的抗药性）后治疗在30％的黑色素瘤患者中观察到的，在治疗开始时，在30％的患者中观察到，在治疗的开始时，在抗药性开始时会出现抗药性，因此在治疗过程中得到了反应良好。因此，尽管观察到一小部分癌症患者发现了长期反应，但大多数患者表现出非反应，或者尽管以前的肿瘤缓解，但可能会耐药性[8，9]。尽管ICIS抗性的分子机制尚未完全阐述，但普遍认为，ICIS耐药性归因于肿瘤固有机制之间的相互作用，肿瘤微环境（TME）和宿主相关因素[10]。可能的原因包括PD-L1的低或没有表达，肿瘤突变负担和表观遗传修饰，关键信号通路的改变以及宿主中的肠道细菌物种[11]。对抵抗机制的深入而全面的探索对于开发克服抗药性和提高ICI功效的治疗方法至关重要。以及电阻的局限性，在ICIS使用时需要注意的另一个重要事件是发生与免疫相关的不良事件（IRAE）发生。这些副作用可以在免疫疗法治疗期间早期或晚期表现出来，并发生在不同的频谱和等级[12]。IRAE可能会有所不同，具体取决于免疫疗法的类型，患者的敏感性以及肿瘤部位。毒性可以是系统性的，皮肤病学，胃肠道和内分泌，尽管皮肤和结肠是最常受影响的器官[13]。这些结果强调了监测毒性演变随时间的重要性。来自一项关于伊拉斯频谱和等级的多中心研究的最新数据表明，伊拉斯晚期（即经过12个月的ICI治疗后）在长期响应者中很常见，并且它们以不同的表现形式出现[12]。