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基因组编辑无核酸酶为编辑的肝细胞赋予了增殖优势，并纠正了威尔逊病
引言威尔逊疾病（WD）是由ATP7B基因中的致病变异引起的一种罕见的常染色体隐性代谢疾病，它编码了P型铜转运ATPase，并且主要在HEPATOCYTES中表达。ATP7B在铜代谢中起着至关重要的作用，为铜蛋白合成提供了铜，并将过量的铜释放到胆汁中。ATP7B功能的丧失会导致肝脏中的有毒铜沉积物，并且在较小程度上，在大脑，眼睛和肾脏中导致慢性肝炎和肝硬化，直到肝脏衰竭，并导致精神病和神经系统缺陷。当前的WD疗法基于螯合剂的去除和减少锌盐铜肠吸收的铜沉积物（1）。治疗在所有WD患者中均不有效，无反应者通常需要肝移植（2）。此外，遵守治疗通常是一个问题，尤其是在青少年中（3，4）。腺相关病毒（AAV）载体被认为是肝脏定向基因治疗的首选载体，并且正在迅速进入诊所（5）。使用AAV载体的经典基因替代方法已在成年ATP7B - / - 小鼠（6）中实现了疾病校正。然而，WD可以在年轻人中表现出来，而在生长肝脏中早期施用了伴有肝AAV载体可能会导致由于肝细胞增殖而导致转基因表达的逐渐丧失。此外，大多数WD患者在诊断时已经存在肝损伤（7），再生反应可能会进一步促进转基因稀释。此策略利用相反，基因组编辑会导致永久性基因组DNA修饰，如果发生增殖，则由子细胞遗传，从而避免转基因稀释。AAV介导的无启动子转基因在白蛋白（ALB）基因座中的靶向整合已被开发为一种安全有效的肝脏定向基因组编辑方法（8）。
转移性三重阴性乳腺癌 - Oncogypro
1。牙齿和al。临床唱歌res2007; 13：4429-4434; 2。 Gaedck J和Al。 Pathol模式。 2007; 20：864-870; 3。 WD foldcases，and al。 n Engel J Med 2010; 363-1948; 4。 摩西和Al。 请唱歌。 2009; 118：131-12007; 13：4429-4434; 2。Gaedck J和Al。Pathol模式。2007; 20：864-870; 3。 WD foldcases，and al。 n Engel J Med 2010; 363-1948; 4。 摩西和Al。 请唱歌。 2009; 118：131-12007; 20：864-870; 3。WD foldcases，and al。n Engel J Med2010; 363-1948; 4。摩西和Al。请唱歌。2009; 118：131-12009; 118：131-1
研究文章 POW + C-SPACE 的有效性......
本研究在自我调节策略发展模型（SRSDM）的基础上，通过家庭呈现了POW+C-SPACE（选择我的想法-整理我的笔记-多写多说+人物-设置-目的-行动-结论-情绪）策略，以提高写作困难（WD）儿童的故事写作能力，并评估了其效果。研究采用了跨被试的多重探测设计，这是单被试研究模型之一。研究小组由三位母亲和她们的WD孩子组成。母亲们学习了POW+C-SPACE策略，并被要求在家里向孩子们展示她们学到的东西。研究结果得出结论，当通过父母呈现POW+C-SPACE策略时，它对培养WD儿童的故事写作技能是有效的。
高钙化低碳水化合物高脂饮食可预防肥胖小鼠中非酒精性脂肪肝疾病的发展，与等量水平的西方饮食相比。
在过去的几十年中，肥胖症的患病率大大增加，达到法国成年人口的17％，在美国达到42.4％（1，2）。如果几个因素归因于肥胖率的提高，则主要因素是饮食组成，尤其是西方饮食（WD）（3）。WD的特征是过度过滤，富含饱和脂肪，精制碳水化合物以及添加的糖和盐（4）。WD的消费增加了肥胖和代谢合并症的风险，例如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）（5，6）。目前，2型糖尿病会影响约4.63亿成年人，而NAFLD的患病率估计在世界人口中为25％至30％（7，8）。NAFLD患病率的增加是21世纪的主要挑战，因为NAFLD是肝脏死亡率和发病率最快的贡献者（9）。
无需核酸酶的基因组编辑赋予编辑肝细胞增殖优势并纠正威尔逊病
简介 威尔逊病 (WD) 是一种罕见的常染色体隐性铜代谢障碍，由 ATP7B 基因的致病变异引起，该基因编码 P 型铜转运 ATPase，主要在肝细胞中表达。ATP7B 在铜代谢中起着关键作用，为铜蛋白合成提供铜，并将过量的铜释放到胆汁中。ATP7B 功能丧失会导致肝脏中出现有毒的铜沉积，在较小程度上还会在脑、眼和肾脏中出现，从而导致慢性肝炎和肝硬化直至肝功能衰竭，以及精神和神经功能障碍。目前对 WD 的治疗方法是通过螯合剂去除铜沉积物和通过锌盐减少肠道对铜的吸收 (1)。这种疗法并非对所有 WD 患者都有效，对治疗无反应的患者通常需要肝移植 (2)。此外，治疗依从性往往是一个问题，尤其是在青少年中 (3, 4)。腺相关病毒 (AAV) 载体被认为是肝脏定向基因治疗的首选载体，并正在迅速进入临床 (5)。使用 AAV 载体的经典基因置换方法已在成年 Atp7b –/– 小鼠中实现了疾病纠正 (6)。然而，WD 可能在年轻个体中表现出来，在生长的肝脏中早期施用游离型 AAV 载体可能会导致由于肝细胞增殖而逐渐丧失转基因表达。此外，大多数 WD 患者在诊断时已经出现肝损伤 (7)，再生反应可能会进一步促进转基因稀释。相反，基因组编辑会导致永久性的基因组 DNA 修饰，如果发生增殖，子细胞会继承这些修饰，从而避免转基因稀释。AAV 介导的白蛋白 (Alb) 基因座内无启动子转基因的靶向整合已被开发为一种安全有效的肝脏定向基因组编辑方法 (8)。该策略利用
初步官方声明
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基于脑MRI的威尔逊病组织分类
威尔逊氏病 (WD) 是由于脑和肝脏中铜过量积累引起的，如果不及早诊断，会导致死亡。WD 在 MRI 扫描中以白质高信号 (WMH) 的形式出现。通过视觉比较将 WD 与对照组进行分类是一项挑战且繁琐的工作，主要是因为 WMH 存在细微差异。本信介绍了一种基于计算机辅助设计的自动分类策略，该策略使用优化的迁移学习 (TL)，利用两个新范式，即 (i) MobileNet 和 (ii) 视觉几何组-19 (VGG-19)。此外，作者根据机器学习 (ML) 范式对 TL 系统进行了基准测试。使用四倍增强，VGG-19 优于 MobileNet，准确率和曲线下面积 (AUC) 分别为 95.46 ± 7.70 % 、0.932 (p < 0.0001) 和 86.87 ± 2.23 % 、0.871 (p < 0.0001)。此外，与基于 ML 的软分类器 - 随机森林进行基准测试时，MobileNet 和 VGG-19 分别显示出 3.4% 和 13.5% 的提升。
水安全局水和废水...
• 反渗透处理 0.6 • 了解氯胺化 0.3 • 了解法规 0.6 • 亲自了解法规（SARWP 会议）0.6 • 水采样和分析研讨会 0.6 • 为水和废水公用事业编写 SOP 和 ERP 0.6 • 1 级和 2 级水处理操作员认证考试准备 3.3 • 1 级和 2 级供水认证考试准备 3.0 • 1 级 WD 认证考试准备 2.5 • 1 级 WWC 认证考试准备 2.5 • 2 级 WD 认证考试准备 2.5 • 2 级 WWC 认证考试准备 2.5 • 3 级 WD 认证考试准备 2.5 • 3 级 WWC 认证考试准备 2.5 • 1 级和 2 级 WWC 认证考试准备 3.0 • 1 & 2 废水收集 1.5 • 3 级和 4 级废水收集数学准备 1.5 • 1 级和 2 级供水认证考试准备 4.8 • 3 级和 4 级供水认证考试准备 4.8 • 1 级和 2 级废水收集认证考试准备
铜超载通过抑制过氧化物酶体促进威尔逊疾病中的脂肪变性
铜染色阳性颗粒显然比没有脂肪变性的WD患者的脂肪变性患者更多。在用CUSO4处理的ARG778LEU HEPG2细胞中，脂肪变性的程度得到了增强，如甘油三酸酯升高（TG）和油红色O染色中的阳性颗粒所示。对CUSO4处理的响应，细胞活力和GPX4表达显着降低，但是，FER-1的给药逆转了细胞生存能力和包括GPX4，GSH，GSH，MDA和ROS在内的细胞生存力和铁凋亡标记的变化。erastin-2诱导促进了肝细胞脂肪变性，如TG和油红O染色阳性颗粒所表现出的，这可以受到FER-1处理的抑制。PPARα和FABP1作为脂肪变性的潜在调节剂进行筛选，该数据集包含来自ATP7B-小鼠的肝脏组织的数据。FN的施用导致了上调的PPARα，FabP1和GPX4表达，相反，GW处理导致这三种蛋白的表达下调。此外，FABP1RP的给药带来了FABP1和GPX4的升高，但没有PPARα。，与对照细胞中的FN和FABP1RP处理后，经过FN和FABP1RP处理后CUSO4处理的ARG778LEU HEPG2细胞的TG水平明显降低，但在GW处理后却显着升高。co-IP实验证实了这三种蛋白质之间的相互作用。最后，与没有脂肪变性的WD肝组织相比，WD患者的肝组织中GPX4，PPARα和FABP1的表达降低。
案件 6：23-cv-01307-RRS-CBW 文件 88 已提交 09/30/ ...
36 English v. Gen. Elec. Co ., 496 US 72, 79 (1990)（援引 Rice v. Santa Fe Elevator Corp ., 331 US 218, 230 (1947)）37 De Canas v. Bica , 424 US 351, 356 (1976)（援引 Florida Lime & Avocado Growers v. Paul , 373 US 132, 142 (1963)）。38 ECF No. 21-1，第 14 页，美国制药研究与制造商诉 Liz Murrill ，民事案号 6:23-cv-997 (WD La. 2023 年 7 月 27 日）；ECF No. 21-1，第 23-25 页，AstraZeneca Pharmaceuticals LP v. Murrill ，民事案。 No. 6:23-cv-1042 (WD La. 2023 年 8 月 8 日)；ECF No. 28-1 第 20-27 页，AbbVie 等诉 Murrill，民事案号 6:23-cv-1307 (WD La. 2023 年 9 月 21 日)。39 Id. 40 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America v. Liz Murrill，民事案号 6:23-cv-997 (WD La. 2023 年 7 月 27 日) (ECF No. 21-1 第 14 页)。在此，法院引用了原告 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America 的简报，因为该简报似乎包含了其他原告提出的大部分（如果不是全部）论点。PRMA 简报中的论点也反映了其他原告在领域优先权方面的简报中的论点。 41 同上，第 15 页。42 同上，第 14-15 页。