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World File Search SystemWDR5
人类 WDR5 通过 KMT2 独立的翻译调控促进乳腺癌的生长和转移
1 匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心，匹兹堡，美国；2 耶鲁大学病理学系，纽黑文，美国；3 贝勒医学院生物化学与分子生物学系，休斯顿，美国；4 耶鲁医学院耶鲁癌症中心，纽黑文，美国；5 耶鲁大学药理学系耶鲁癌症生物学研究所，西黑文，美国；6 西奈山伊坎医学院西奈山治疗学发现中心，纽约，美国；7 西奈山伊坎医学院 Tisch 癌症研究所药理学和肿瘤学系，纽约，美国；8 莱斯大学生物科学系，休斯顿，美国；9 密歇根大学安娜堡病理学系，安娜堡，美国； 10 美国南加州大学医学系、生物化学与分子医学系；11 美国耶鲁大学医学院耶鲁干细胞中心；12 美国耶鲁大学医学院内科系（肿瘤内科）；13 美国耶鲁大学医学院耶鲁免疫肿瘤学中心
WDR5-H3K4ME3表观遗传轴调节胰腺肿瘤免疫原性和免疫抑制
WDR5/MLL1-H3K4ME3表观遗传轴通常在肿瘤细胞和肿瘤浸润的免疫细胞中都被激活，以驱动肿瘤微环境中的各种细胞反应，并在造血癌中进行了广泛研究，但在肿瘤细胞和免疫细胞中，在肿瘤细胞中的相应功能仍然是肿瘤生长的肿瘤细胞。我们在这里报告说，与正常胰腺相比，WDR5在人胰腺肿瘤组织中表现出更高的表达水平。此外，WDR5表达与患者对人类结肠癌和黑色素瘤的化学疗法或免疫疗法的反应负相关。然而，在人类癌细胞中的WDR5表达与HLA水平呈正相关，并且在胰腺癌细胞的HLA-A，HLA-B和HLA-C基因的启动子区域观察到H3K4ME3富集。使用小鼠肿瘤细胞系和体内肿瘤模型，我们确定WDR5缺乏症或抑制作用在胰腺肿瘤细胞中的体外和体内抑制MHC I表达。从机械上讲，我们确定WDR5缺乏抑制MHC I（H2K1）启动子区域的H3K4ME3沉积以抑制MHC I（H2KB）转录。另一方面，WDR5耗竭导致胰腺微环境中的免疫检查点和免疫抑制细胞因子（包括TGFB和IL6）的下调。我们的数据确定WDR5不仅调节肿瘤细胞免疫原性以抑制肿瘤的生长，而且还激活了免疫抑制途径以促进肿瘤免疫逃避。在基于WDR5的表观遗传癌症的免疫疗法中应考虑选择性激活WDR5-MHC I途径和/或选择性抑制WDR5免疫检查点和WDR5-Cytokine途径。
WD重复结构域5癌症治疗的抑制剂
摘要：WDR5是一种保守的核蛋白，可以在功能的表观遗传调节络合物和月光组装中脚手架，从募集MYC癌蛋白到染色质到促进有丝分裂的完整性。它也是抗癌疗法的高价值靶标，具有小分子WDR5抑制剂和降解器接受广泛的临床前评估。WDR5抑制剂最初被认为是表观遗传调节剂，提议通过逆转组蛋白H3赖氨酸4甲基化的致癌模式来抑制癌细胞，这一概念至今一直存在。此前提不承受当代检查，并确立了对WDR5抑制剂的机制和实用性的期望，而WDR5抑制剂可能永远无法满足。在这里，我们重点介绍了对WDR5抑制剂作为表观遗传调节剂的显着误解，并为其作为核糖体指向的抗癌治疗提供了统一的模型，该模型可以帮助理解这些药物的何时以及如何理解和利用这些药物的肿瘤抑制特性。