一项成人肿瘤学计划,莫菲特癌症中心,美国佛罗里达州坦帕市B白血病部,血液学和造血细胞移植,美国加利福尼亚州杜阿特市霍普市Hope Cationut Catal catal'A D'Oncologia catal o oncogogia catal catal o ancogeriatrics Intervertion,l'Bothiperict internection in Intersht spainet de llobreg of de llobreg,血液学和肿瘤学,美国北卡罗来纳州温斯顿·塞勒姆,E Klinikum Leverkusen,医学系3,勒沃库森,德国罗切斯特医学中心,血液学和肿瘤学系,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,美国纽约州罗切斯特,美国纽约州纽约州纽约州纽约州科医学院,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,科罗姆斯大学。和干细胞移植,埃森,德国I MDS部门,AOUC,血液学,佛罗伦萨大学,佛罗伦萨,意大利佛罗伦萨J内科学系(血液学肿瘤学),因斯布鲁克医学院,因斯布鲁克,因斯布鲁克,奥地利,奥地利K aix-aix-marseille大学,Institut Paoli-calmettes,Marseille,Marseille,Marseille,Marseille,Marseille,Divce一项成人肿瘤学计划,莫菲特癌症中心,美国佛罗里达州坦帕市B白血病部,血液学和造血细胞移植,美国加利福尼亚州杜阿特市霍普市Hope Cationut Catal catal'A D'Oncologia catal o oncogogia catal catal o ancogeriatrics Intervertion,l'Bothiperict internection in Intersht spainet de llobreg of de llobreg,血液学和肿瘤学,美国北卡罗来纳州温斯顿·塞勒姆,E Klinikum Leverkusen,医学系3,勒沃库森,德国罗切斯特医学中心,血液学和肿瘤学系,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,美国纽约州罗切斯特,美国纽约州纽约州纽约州纽约州科医学院,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,詹姆斯·P·威尔莫特癌症研究所,科罗姆斯大学。和干细胞移植,埃森,德国I MDS部门,AOUC,血液学,佛罗伦萨大学,佛罗伦萨,意大利佛罗伦萨J内科学系(血液学肿瘤学),因斯布鲁克医学院,因斯布鲁克,因斯布鲁克,奥地利,奥地利K aix-aix-marseille大学,Institut Paoli-calmettes,Marseille,Marseille,Marseille,Marseille,Marseille,Divce
Septins disruption controls tumor growth and enhances efficacy of Herceptin 1 2 Rakesh K Singh* 1 , Kyu Kwang Kim 1 , Negar Khazan 1 , Rachael B. Rowswell-Turner 1 , Christian 3 Laggner 3 , Aaron Jones 1 , Priyanka Srivastava 1 , Virginia Hovanesian 4 , Liz Lamere 1 , Thomas 4 Conley 1 , Ravina Pandita 1 , Cameron Baker 5 , Jason R Myers 5 , Elizabeth Pritchett 5 , Awada Ahmad 1 , 5 Luis Ruffolo 2 , Katherine Jackson 2 , Scott A. Gerber 2 , John Ashton 5 , Michael T. Milano 6 , David 6 Linehan 2 , Richard G Moore 1 7 8 1 Wilmot Cancer Institute, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and 9 Gynecology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, USA. 10 2 Department of Surgery, Microbiology and Immunology; Department of Radiation Oncology and 11 Center for Tumor Immunology Research, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY, 12 USA. 13 3 Atomwise Inc, San Francisco, CA, USA. 14 4 Rhode Island Hospital, Providence, RI, USA. 15 5 Genomics Research Center, Wilmot Cancer Center, University of Rochester Medical Center, NY, 16 USA. 17 6 Department of Radiation Oncology, University of Rochester, NY, USA. 18 19 20 * Corresponding author: 21 Rakesh_Singh@URMC.Rochester.Edu 22 Telephone (office): 585-276-6281. Fax: 585-276-2576 23 24 Abstract 25 Septin expressions are altered in cancer cells and exhibit poor prognoses in malignancies. As the 26 first approach to develop a septin filament targeting agent, we optimized the structure of 27 Forchlorfenuron (FCF), a known plant cytokinin to generate UR214-9, which contrary to FCF, 28 causes septin-2/9 filamental structural catastrophe in cancer cells without altering cellular septin 29 protein levels. In-silico docking using septin-2/septin-2 dimer complex showed that UR214-9 30 displaced the guanine carbonyl oxygen from the GDP binding domain and showed increased 31 binding energy than FCF(-8.59vs-7.21). UR214-9 reduced cancer cell growth, downregulated 32 HER2/STAT-3 axis and controlled growth of HER2+ pancreatic, breast and ovarian cancer 33 xenografts in NSG mice and enhanced response of Herceptin against HER2+breast cancer 34 xenograft. Transcriptome analysis of UR214-9 exposed cells demonstrated significant 35 perturbation of <20 genes compared to afatinib which impacted >1200 genes in JIMT-1 breast 36 cancer cells indicating target specificity and non-transcriptional functions of UR214-9. In summary, 37 disrupting septins via UR214-9 is a new approach to control the growth of HER2+ malignancies. 38 39 Introduction 40 41 Septins are a family of GTP-binding cytoskeletal proteins that participate in cytokinesis, 42 cell migration, chromosomal dynamics and protein secretion. Septins hetero-oligomerize to 43 generate scaffolding filaments, bundles, and rings within cells 1-11 . Additionally, septins are a 44 critical cytoskeletal component that regulate the function of tubulin and actin. Altered septin 45
1医学系医学系医学肿瘤科,华盛顿大学医学院,密苏里州圣路易斯; 2 Banner MD Anderson癌症中心,亚利桑那州吉尔伯特; 3德克萨斯州休斯敦的德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系; 4血液和骨髓移植和细胞免疫疗法,佛罗里达州坦帕市Moftt癌症中心; 5加利福尼亚州斯坦福大学医学院的血液和骨髓移植和蜂窝疗法; 6马里兰大学医学院医学系,马琳大学和马里兰州巴尔的摩的Stewart Greenebaum综合癌症中心; 7纽约纽约纪念斯隆·凯特林癌症中心医学系; 8纽约州罗切斯特大学医学院威尔莫特癌症研究所; 9堪萨斯州堪萨斯城的堪萨斯大学癌症中心血液系统恶性肿瘤和细胞治疗师; 10医学肿瘤学系,马萨诸塞州波士顿的达纳 - 法伯癌研究所; 11阿姆斯特丹UMC,阿姆斯特丹的位置,荷兰阿姆斯特丹癌症中心阿姆斯特丹; 12特拉维夫大学医学中心血液学系和以色列特拉维夫大学的萨克勒医学院; 13 Kite,加利福尼亚州圣莫尼卡的Gilead Company; 14田纳西州纳什维尔范德比尔特大学癌症中心医学系血液学肿瘤学系
1 彼得麦卡勒姆癌症中心,墨尔本,维多利亚州,澳大利亚;2 圣文森特医院,墨尔本,维多利亚州,澳大利亚;3 墨尔本大学,墨尔本,维多利亚州,澳大利亚;4 威尔康奈尔医学院,纽约,纽约州;5 希望之城国家医学中心,杜阿尔特,加利福尼亚州;6 摩尔斯癌症中心,加州大学圣地亚哥分校,加利福尼亚州圣地亚哥;7 莱文癌症研究所,北卡罗来纳州夏洛特;8 莫纳什大学,克莱顿,维多利亚州,澳大利亚;9 威尔莫特癌症研究所,罗彻斯特大学医学中心,纽约州罗彻斯特;10 ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda,意大利米兰;11 帕多瓦大学,意大利帕多瓦;12 罗格斯大学新泽西州癌症研究所,新泽西州新不伦瑞克;13 米德尔摩尔医院,新西兰奥克兰;14 弗林德斯大学与医学中心,南澳大利亚州贝德福德公园,澳大利亚; 15 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,巴塞罗那自治大学,巴塞罗那,西班牙; 16 Pharmacyclos LLC,艾伯维旗下公司,加利福尼亚州桑尼维尔; 17 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心白血病科,德克萨斯州休斯顿; 18 圣拉斐尔生命健康大学,米兰,意大利;和 19 IRCCS Ospedale San Raffaele,意大利米兰
1 美国华盛顿州西雅图华盛顿大学医学系、老年医学分部和普吉特海湾退伍军人管理局医疗保健系统老年医学研究教育和临床中心;2 美国纽约州罗彻斯特罗彻斯特大学医学中心医学系威尔莫特癌症研究所;3 美国马里兰州贝塞斯达 LUNGevity 基金会;4 加拿大艾伯塔大学医学系,艾伯塔省埃德蒙顿;5 美国马萨诸塞州剑桥辉瑞公司内科研究部;6 美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学院医学系;7 美国加利福尼亚州洛杉矶雪松西奈;8 美国德克萨斯州奥斯汀 Pattern Bioscience;9 美国加利福尼亚州曼哈顿海滩胰腺癌行动网络;10 美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学医院艾布拉姆森癌症中心;11 美国华盛顿州西雅图弗吉尼亚梅森医疗中心; 12 美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学 Knight 癌症研究所;13 美国弗吉尼亚州麦克莱恩市 WSCollaborative;14 美国印第安纳州印第安纳波利斯市印第安纳大学医学院外科系;15 美国印第安纳州印第安纳波利斯市印第安纳大学梅尔文和布伦西蒙综合癌症中心;16 美国印第安纳州印第安纳波利斯市印第安纳肌肉骨骼健康中心;17 美国印第安纳州印第安纳波利斯市 Richard L. Roudebush 退伍军人管理局医疗中心
该公司是美国最大的零售药房,健康和日常生活目的地之一(“美国”)和欧洲,约有13,000个地点。该公司在9个1个国家 /地区拥有331,000多名员工。此外,它是世界上最大的处方药和许多其他健康和福祉产品的购买者之一。Walgreens Boots Alliance在医疗保健生态系统中起着至关重要的作用。该公司正在为所有目的的一部分重新想象当地的医疗保健和福祉 - 通过改善健康来创造更快乐的生活。通过分配药品,改善获得广泛的健康服务的机会,提供高质量的健康和美容产品,并随时随地提供在其数字平台上的任何便利性,该公司正在塑造其所服务的成千上万社区的医疗保健未来。Walgreens Boots Alliance超越了药学,与健康计划和卫生系统以及提供者与服务不足社区的患者相协调,以帮助提高护理质量和成果,同时降低总体成本。该公司对医疗保健的加深关注包括在传统诊所环境,患者家中和虚拟平台中为患者提供服务的主要,多专业和紧急护理提供者的服务。公司的首席行政办公室位于伊利诺伊州迪尔菲尔德的Wilmot Road 108号60015。我们的普通股在纳斯达克股票市场上以“ WBA”符号进行交易。注2。注释3中列出了关键披露政策的摘要。报告政策。介绍的依据是根据财政报告年度准备的声明,该年度与公司的财务报告期限相同,于2022年9月1日至2023年8月31日。