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分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
双特异性抗体重定向合成激动剂受体改性T细胞针对黑色素瘤
背景肉瘤是间充质细胞起源的一个异源性群体，通常很难以较差的预后治疗。大约30％的肉瘤的特征是表达充当致癌驱动因素的融合蛋白。脱落的小圆形细胞肿瘤（DSRCT）是由病原体EWSR1-WT1融合事件定义的典型融合驱动的肉瘤。所得的EWSR1-WT1致癌融合蛋白包含与正常自我蛋白不同的共有氨基酸序列。我们假设克隆保守的融合蛋白可能会产生共享或公共新抗原（NeoAgs）的免疫原性子集（NEOAGS），这可能是新型免疫治疗方法的靶标。使用HLA免疫沉淀/质谱法（HLA-IP/MS）屏幕的方法和结果，我们确定了从EWSR1- WT1融合蛋白的Junctim中得出的9-氨基酸肽序列（SsygQQS EK），均经常出现在HLA-WT1融合蛋白中，并在HLA-a*03中均出现。结合同源肽。我们证实了相同的肽序列在生理上由HLA-A*03 + DSRCT细胞呈现。使用带有MS识别的NEOAG的荧光团偶联的HLA-Multimers（Dextramers），我们检测到在HLA + DSRCT患者子集中结合融合NEOAG的循环T细胞，确认了免疫原性。随后，我们使用融合NEOAG特异性T细胞的体外抗原指导的克隆膨胀来隔离n = 3 HLA-A*03限制性，n = 1 HLA-A*11限制性融合NeoAg反应性克隆。使用单细胞测序，我们检索了由这些T细胞表达的T细胞受体（TCR）的TCRAB基因序列，并将其克隆到逆转录病毒表达载体中。多克隆CD8 + T细胞被检索到的TCR基因结合融合融合的葡萄晶剂，而不是载有病毒肽的控制葡萄糖剂。此外，表达候选TCR的CD8 + T细胞与表达必要的HLA等位基因和EWSR1-WT1融合的细胞稳健上调TNF A，并特别裂解HLA + DSRCT细胞。有趣的是，我们确定了一个独特的TCR，该TCR以肽范围的方式结合了融合NEOAG，该方式可以特异性地裂解HLA-A*03 +和-a*11 + dsRCT细胞，但没有在HLA-A*02的上下文中使用融合NeoAg。这意味着单一的TCR治疗可能覆盖所有北美DSRCT患者的36％。结论我们的数据表明，复发性EWSR1-WT1融合的连接是自然处理的，并在DSRCT细胞普遍存在的HLA等位基因的背景下进行了预处理。这些发现确定了融合派生的公共NEOAG是融合驱动的恶性肿瘤的可行的治疗靶标的来源。这项工作为针对EWSR1-WT1和其他复发性致癌融合的新型T细胞基于T细胞的疗法的临床翻译奠定了基础。
1个异质性和功能分析...
使用COL1A1在不同阶段的RNA染色，我们将心脏成纤维细胞分为四个发育阶段。通过分析来自两个小鼠菌株的18个阶段成纤维细胞的SCRNA-SEQ谱，我们确定了显着的异质性，从而保留了其前体细胞中的谱系基因表达。在主要成纤维细胞种群中，我们发现了各种细胞簇中WT1，TBX18和ALDH1A2基因的差异表达。谱系追踪研究表明，WT1-和TBX18阳性成纤维细胞源自相应的心外膜细胞。此外，使用有条件的基于DTA系统的消除，我们确定了成纤维细胞在早期胚胎和心脏生长中的关键作用，但在新生儿心脏的生长中却没有。此外，我们确定了细胞外基质基因和成纤维细胞 - 毛皮细胞配体 - 受体 - 受体相互作用的区域和阶段相关的表达。这种全面的理解阐明了心脏发育中的成纤维细胞功能。
儿童中的急性髓样白血病：遗传学的新兴范例和新的治疗方法
审查儿童中急性髓细胞性白血病（AML）的抽象目的仍然是一种具有挑战性的疾病，可以治愈次优的结果，尤其是与更常见的淋巴白血病相比。AML遗传表征的最新进展增强了对个性化患者风险的了解，这也导致了新的治疗策略的发展。在这里，我们回顾了小儿AML的关键细胞遗传学和分子特征，以及如何使用新疗法来改善预后。最近的研究结果最近的研究表明，包括WT1，CBFA2T3 -GLIS2和Kat6a融合，DEK -NUP214和NUP98融合量在内的突变数量越来越多，以及与较差的爆发相关的特定KMT2A重排。然而，随着诸如gemtuzumab ozogamicin和FLT3抑制剂的疗法，最初在成人AML中开发的疗法开始有所改善。总结先进的风险分层与持续改进和治疗策略的创新的组合无疑会为AML儿童带来更好的结果。
靶向治疗和免疫疗法的研究进展：叙事评论
IGF2信号通路与Wilms肿瘤的发展密切相关，上调的IGF2基因表达和Wilms肿瘤1（WT1）基因消融的组合导致Wilms肿瘤（7）。IGF2过表达有两个事实的原因。首先，DIS3L2基因函数的丧失导致一级肾单位祖细胞中IGF2 / H19位点的转录激活，这进一步导致WT中IGF2的过表达（8）。第二，Wilms肿瘤中某些miRNA（例如miR -16和miR -34）的突变会导致抑制IGF2调节剂斑块，而plag1的过表达增强了IGF2的表达水平（9）。对于IGF2途径，IGF1R（IGF2受体）目前被认为是最可行的治疗靶标，因为其过表达及其在癌症的发生和生长中的作用。IGF2信号通路与Wilms肿瘤的发展密切相关，而IGF2受体IGF1R是最可行的治疗靶标之一。The use of the gene translation initiation site with complementary antisense oligonucleotide targeting IGF1R mRNA to halt IGF1R expression, small molecule inhibitors, or monoclonal antibody blocking IGF1R instead of the interaction between ligands can inhibit the proliferation of Wilms tumor cell lines.IGF1R抑制剂BMS-754807和NVP-AEW541目前处于实验阶段。BMS-754807是一种竞争性的ATP小分子，可以显着
抑制ULK1/2和KRASG12C控制肿瘤生长...
造血干细胞移植（HSCT）是高危急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者的治疗方法，但复发仍然是治疗衰竭的主要原因。为了防止疾病复发，我们准备并注入了供体衍生的多种白血病抗原 - 特定T细胞（MLSTS），靶向启发，WT1和Survivin，它们是白血病相关的抗原，经常在B-和T-All中表达。我们的目标是最大程度地提高移植物与白血病效应，同时最大程度地减少移植物抗宿主病（GVHD）的风险。我们对11例患者（8个儿科，3个成人）患者给予MLST（剂量范围，0.5 3 10 7至2 3 10 7细胞），没有观察到剂量限制毒性，急性GVHD或细胞因子释放综合征。8个可评估患者中有6名保留在长期完全缓解中（中值：46.5个月；范围9-51）。在这些个体中，我们在输注后不久检测到肿瘤反应性T细胞的频率增加，对靶向和非靶向，已知的肿瘤相关抗原的活性表明体内抗原扩散。相比之下，这两名经历了复发的患者，这种体内扩增不存在。总而言之，同种异体HSCT后供体衍生的MLST是可行且安全的，可能有助于控制疾病，这证明了体内肿瘤指导的T细胞扩张的证明。因此，这种方法代表了预防所有患者复发的有前途的策略。
对Wilms肿瘤的个性化护理策略的见解
摘要：Wilms肿瘤（WT）或肾细胞瘤是小儿种群中主要的肾脏恶性肿瘤。本叙事评论探讨了wt的个性化护理策略的演变，综合了分子诊断和治疗方法的关键发展，以增强患者特定的结果。我们调查了过去五年来的最新文献，重点介绍了PubMed，Scopus和Web Science等主要数据库的高影响研究。诊断进步，包括液体活检和扩散加权MRI，提高了早期检测精度。讨论了遗传标记物的预后意义，尤其是WT1突变和miRNA谱。探索了整合遗传和临床数据以预测疾病轨迹和治疗反应的新型预测工具。进行性治疗策略，尤其是免疫疗法和靶向药物，例如HIF-2α抑制剂和GD2靶向免疫疗法，是因为它们在个性化治疗方案中的作用，尤其是对于耐火或经常出现的WT而被强调。本综述强调了由遗传见解支持的个性化管理的必要性，其局部疾病的生存率提高了90％。然而，知识差距持续存在高危患者的疗法以及降低长期治疗相关的发病率的策略。总而言之，这项叙述性评论强调了对正在进行的研究的必要性，尤其是在新兴疗法的长期结果和整合多摩变数据以告知临床决策的情况下，为更个性化的治疗途径铺平了道路。
基因治疗后血液学癌的脑肾上腺素肌营养不良
结果在收到ELI-CEL后的67例患者中，有7例（ALD-102研究中的32例患者中有1例，ALD-104研究中的35例患者中有1例）：14个月和26个月的2例患者中有2例骨髓增生症综合征（MDS）；在28、42和92个月的3例患者中，有3例患者的爆炸过多的MD； 36个月的1例患者的MD；和57个月的1例患者中的急性髓样白血病（AML）。在6例具有可用数据的患者中，主要克隆在多个基因座中包含慢病毒载体插入，包括在MECOM – EVI1（MDS和EVI1 com-com- plex蛋白EVI1 [生态性病毒整合位点1]，5患者中）或PRDM16或PRDM16（阳性调节性二素DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN DOMAIN ZINC FIRENETERENTEREN PATTEREN pETTERINS 16，1 16，1 in 1 n in 1，1。几名患者患有细胞质，大多数患者在同一克隆中的多个基因中插入了载体。在7例患者中，有6例还具有体细胞突变（KRAS，NRAS，WT1，CDKN2A或CDKN2B或RUNX1），其中7名患者中有1例具有7.Of the 5 patients with MDS with excess blasts or MDS with unilineage dysplasia who underwent allo- geneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT), 4 patients remain free of MDS without recurrence of symptoms of cerebral adrenoleukodystrophy, and 1 patient died from presumed graft-versus-host disease 20 months after HSCT (49 months after receiving Eli-cel）。AML患者还活着，HSCT后具有完整的供体嵌合；具有最新MDS病例的患者还活着，正在等待HSCT。
全外显子组测序在性发育障碍管理中的作用不断演变
目的：性发育障碍 (DSD) 是指染色体、性腺和解剖性别发育不典型的先天性疾病。尽管进行了广泛的实验室和影像学检查，但超过 50% 的患者仍无法查明 DSD 的病因。方法：我们通过全外显子组测序 (WES) 对 9 名平均年龄为 10 岁的患者进行了 DSD 病因评估，这些患者通过激素、影像学和候选基因等多种方法进行了广泛的评估，但未能确定病因。结果：8 名 46,XY 患者出生时患有小阴茎、隐睾和尿道下裂，46,XX 患者患有大阴唇融合。在 7 名患者 (78%) 中，发现了 RXFP2、HSD17B3、WT1、BMP4、POR、CHD7 和 SIN3A 的致病变异。在两名患者中未发现致病变异。之前报道了三种基因突变，它们具有不同的表型：一名 11 岁男孩携带新的 BMP4 从头变异；此类变异主要与小眼畸形有关，少数情况下与男性外生殖器异常有关，这支持了 BMP4 在男性外生殖器发育中的作用；一名 12 岁男孩携带已知的 RXFP2 致病变异，该变异编码胰岛素样 3 激素受体，之前在患有隐睾的成年男性中也有报道；一名患有综合征性 DSD 的 8 岁男孩携带 SIN3A 从头缺失。结论：我们在 78% 的患者中发现了 DSD 的分子病因，这表明 WES 在早期 DSD 诊断和管理中发挥着重要作用，并强调了在婴儿早期快速进行分子诊断对于抚养性别决策的重要性。
使用基础编辑扩展Intellia的工具箱
本演示文稿包含Intellia Therapeutics，Inc。（“ Intellia”，“我们”或“我们的”）的“前瞻性陈述”，这是1995年《私人证券诉讼改革法》的含义。这些前瞻性陈述包括但不限于有关Intellia关于我们的信念和期望的明示或暗示陈述：计划提交研究新药（“ IND”）申请（“ IND”）申请或类似的NTLA-5001申请申请，我们对我们的第一个T细胞受体（“ TCR”）指导的细胞治疗疗法开发在我们的急诊Myeloid Leukemia中（我们的第一个TCR）的候选人（“ TCR”）的培养基疗法（“ TCR”）（“ TCR”）（介绍）。评估NTLA-5001对以前接受过一线疗法的持续或经常性AML患者的预期；计划为我们的计划进行进步和完成临床前研究；开发专有的LNP/AAV混合输送系统，以及我们的模块化平台，以提高我们复杂的基因组编辑功能，例如基因插入；进一步开发我们的专有细胞工程过程，用于多个顺序或同时编辑；在即将举行的科学会议上介绍其他数据，以及2021年的其他临床前数据；我们的CRISPR/CAS9技术的进步和扩展以开发人类治疗产品，以及我们维护和扩展相关知识产权组合的能力；能够在临床前研究中证明我们平台的模块化并复制或应用结果，包括我们的attr，AML和HAE计划中的任何研究，包括人类临床试验，包括人类的临床试验；能够使用CRISPR/CAS9技术开发所有类型的其他类型的其他体内或Ex Vivo细胞疗法，尤其是针对AML中的WT1；以及我们产品候选人的潜在商业机会，包括价值和市场。