糖尿病是指具有高血糖的慢性流行代谢疾病。国际糖尿病联合会(IDF)的最新统计数据表明,到2019年,全球约有4.63亿成年人(年龄在20至79岁之间)将患有糖尿病;到2045年,糖尿病患者的人数估计达到7亿(1)。糖尿病并发症已被发现是糖尿病患者死亡的主要原因(2),其中76.4%的糖尿病患者至少报告了一种并发症(3)。糖尿病性肾脏疾病(DKD)是糖尿病的主要微血管并发症,其特征在于高患病率,死亡率和治疗成本,但较低的意识和预防和治疗率较差(4)。在中国,近20-40%的糖尿病患者患有DKD,而DKD的意识率低于20%,治疗率甚至低于50%(5)。DKD的典型进展是指尿白蛋白排泄的初始增加(称为微藻尿症),该尿伴随着大量蛋白尿,随后肾功能的快速下降。结果,蛋白尿已被认为是从传统角度开始肾功能下降的初始途径(6)。但是,由于发现许多蛋白尿患者可以自发地恢复到正常的白蛋白排泄率,或者是基于DKD的综合风险管理(7-11),因此上述理论受到了挑战。尽管增加的筛选频率可以避免延迟诊断,但这并不均匀地实现。在此基础上,微量白蛋白尿作为DKD的传统标志和干预的最佳机会的有效性受到挑战,因为DKD在发作过程中通常是阴险的(12)。尽管肾脏活检能够将DKD与糖尿病肾脏疾病(NDKD)区分开,但尚未验证黄金标准以评估DKD的发展。此外,DKD的预防,早期诊断和治疗在降低糖尿病患者心血管事件的发生率并改善其生存率和生活质量方面具有重要意义。因此,迫切需要
乳腺癌是当今女性最常见的癌症,也是全球癌症死亡的主要原因(1)。15%~25%的乳腺癌患者过表达人表皮生长因子受体2(HER2),HER2阳性的分子亚型侵袭性极高,恶性程度极高,HER2阳性乳腺癌的转移率和死亡率均居所有乳腺癌之首(2)。随着单克隆抗体、双抗、TKI、ADC药物的广泛应用,HER2阳性乳腺癌的预后已明显改善(3~6),已接近管腔分类(7)。新辅助治疗(NAT)大大提高了肿瘤切除率和保乳率,病理完全缓解(pCR)是可靠的预后指标,达到pCR可延长生存期(8)。因此,新辅助治疗已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方法,并越来越多地用于治疗早期乳腺癌(9,10)。NAT方案中使用抗 HER2 靶向药物显著改善了 HER2 阳性乳腺癌患者的预后(3,11-13)。曲妥珠单抗是一种人源化重组抗 HER2 单克隆抗体,能高亲和力和特异性地与 HER2 的胞外区结合,通过阻断 HER2 信号通路产生抗肿瘤作用(2)。曲妥珠单抗是第一个针对 HER2 的治疗药物,最初获批用于治疗晚期 HER2 阳性乳腺癌。鉴于临床试验的良好结果,曲妥珠单抗用于治疗早期乳腺癌的使用也随之增加(4,5)。大量研究表明,曲妥珠单抗单独抑制 HER2 联合化疗的疗效低于帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的新辅助双重 HER2 阻断(14,15)。这使得双靶向联合化疗成为高危 HER2 阳性乳腺癌的标准新辅助治疗策略(16,17)。双靶向联合化疗在治疗 HER2 阳性乳腺癌方面更有效。
生活方式随着经济繁荣的增加而发生了重大变化,尽管这些变化并不总是积极的。我们目睹了一种2型糖尿病大流行,与久坐的生活方式和体重增强密切相关。但是,类型1的患病率也在上升。糖尿病已成为印度和中国的主要公共卫生关注,那里的经济发展已经大大,世界人口中有几乎居住。仅在中国,超重/肥胖成年人的患病率分别为34.3%和16.4%(1,2)。也许更令人震惊的是儿童肥胖的普遍性正在迅速上升(3,4)。巧合的是,糖尿病的患病率从2007年的9.7%迅速增加到2017年中国成年人的11.2%(5)。因此,必须特别注意中国的体重增加和肥胖个体,因为糖尿病会给政府和个人带来巨大的经济负担,这些人不仅遇到了众所周知的宏观和微血管并发症,而且还会遇到抑郁症,焦虑症,并且经常遇到抑郁症,并且频繁地死亡(6,7)。在更发达的社会中,体重增加过多和肥胖被广泛接受为糖尿病的危险因素。然而,存在遗传差异和生活方式因素,导致胰岛素抵抗,因此糖尿病的患病率在国籍和种族内部变化(8)。中国研究人员认为,需要多个部门的努力来解决中国的糖尿病流行。但是,这些努力一定不能完全反应。我们需要制定基于证据的预防策略来解决这个日益增长的问题。症状前糖尿病病例与遇到症状的患者之间的分界尚不清楚,尤其是对于公众而言。For example, people may attribute fatigue and macro and micro-vascular issues to ageing rather than being signs of diabetes which should initiate health seeking behaviors.Given the magnitude of the clinical iceberg in China, this is not always the case and so we, as a global community must learn about the differences between and within nationalities in order to identify (and intervene) pre-symptomatic cases.Two studies from Kailuan cohort found that hypertension and diabetes mellitus are risk factors for developing cardiovascular diseases (CVD), which were different across different onset ages in China ( 9 , 10 ).Further research has suggested that the age at which obesity onsets may be related to the development of cardiovascular diseases and certain cancers ( 11 , 12 ).
2型糖尿病(T2DM)在21世纪(国际糖尿病联合会(IDF),2022年)以惊人的速度增长。T2DM及其并发症在所有地区都带来了沉重的疾病负担(Ali等,2022)。确定与T2DM发展有因果关系的因素可以为预防疾病提供重要的证据基础,并促进新治疗策略的发展。肠道菌群(GM)是一个复杂的生态系统,由大约4×10 13种共生细菌,原生动物,真菌,古细菌和病毒组成(Chen等,2021; Martino等,2022)。gm参与了人体的各种生理活性,例如代谢,炎症过程和免疫反应(Fan and Pedersen,2021; Gill等,2022)。越来越多的证据表明,转基因在T2DM等代谢疾病中起重要作用(Gurung等,2020)。T2DM患者患有代谢疾病和慢性炎症状态,并伴有GM障碍(Yang等,2021)。还发现了GM组成的变化与T2DM的发展以及相关并发症的显着关联(Iatcu等,2021),例如,门类细菌群/企业的不平衡与近距离渗透性相关联,与近距离渗透性相关联,并渗透性渗透性,伴有细胞质,伴有细胞质,并渗透性,并伴有细胞处理效果。随后的DM的炎症反应特征(Iatcu等,2021)。也已经报道了几种细菌,例如发酵乳杆菌,足底和酪蛋白,罗斯伯里亚肠道,akkermansia muciniphila和fragilis菌丝,通过降低流量疗法和维持肠道的速度(IIAT)(降低dm)的风险,通过降低DM发育的风险来发挥保护作用(20)。 尽管如此,有必要区分引起疾病的GM的特征以及疾病或其治疗引起的疾病的特征。 孟德尔随机化(MR)是评估可观察到的可修改暴露或危险因素与临床相关结果之间观察到的关系的因果关系的宝贵工具(Sekula等,2016)。 由于孟德尔的种族隔离和独立的分类法,它可以消除与传统观察性流行病学研究相比,可以消除混杂的偏见,并促进了出现的因果途径的分离表型分组风险也已经报道了几种细菌,例如发酵乳杆菌,足底和酪蛋白,罗斯伯里亚肠道,akkermansia muciniphila和fragilis菌丝,通过降低流量疗法和维持肠道的速度(IIAT)(降低dm)的风险,通过降低DM发育的风险来发挥保护作用(20)。尽管如此,有必要区分引起疾病的GM的特征以及疾病或其治疗引起的疾病的特征。孟德尔随机化(MR)是评估可观察到的可修改暴露或危险因素与临床相关结果之间观察到的关系的因果关系的宝贵工具(Sekula等,2016)。由于孟德尔的种族隔离和独立的分类法,它可以消除与传统观察性流行病学研究相比,可以消除混杂的偏见,并促进了出现的因果途径的分离表型分组风险
免疫细胞功能,增加肿瘤对免疫治疗的敏感性(6,7)。小分子抑制剂利用其免疫调节特性,可以优化治疗结果,改善患者反应,为推进癌症治疗提供新的机会(8)。在癌症免疫治疗中,使用小分子抑制剂作为佐剂的概念涉及利用这些药物的免疫调节作用来增强免疫治疗的有效性。例如,小分子抑制剂可以调节肿瘤微环境,增强免疫细胞功能,增加肿瘤对免疫治疗的敏感性,并获得更好的治疗结果(9-11)。在癌症治疗中使用小分子抑制剂作为佐剂是一个快速发展和扩大的领域。通过研究小分子抑制剂如何与免疫疗法相互作用,优化治疗方案,预测患者对治疗的反应,可以为未来的癌症治疗提供更多的机会和改进。在这篇综合评论中,我们深入探讨了小分子抑制剂作为癌症免疫治疗辅助剂的不断发展的作用,探索了它们的作用机制、临床应用以及改善治疗结果的潜力。
糖尿病是一个日益增长的公共卫生问题,其医疗保健成本和发病率很高。根据国际糖尿病联合会(IDF)报告的数据,中国的糖尿病患者数量最多,估计有1.41亿成年人在2021年患有该疾病,预计到2045年(1)到2045年。糖尿病微血管并发症是糖尿病最常见的并发症,主要是糖尿病肾脏疾病和糖尿病性视网膜病。糖尿病性肾脏疾病(DKD)是全球慢性肾脏疾病(CKD)和末期肾脏疾病(ESRD)的最常见原因,导致巨大的劳动和社会成本(2,3)。蛋白尿和肾功能降低是糖尿病患者DKD的显着临床病理特征(4)。典型的病理特征包括内皮细胞功能受损,足细胞疾病,肾小球肾小球膨胀,地下膜增厚,管状硬化症和管状间隙纤维化(5)。纤维化,氧化应激和凋亡是DKD肾损伤病理生理学的主要因素(6)。糖尿病性视网膜病是糖尿病患者失明的主要原因,进一步分为非增殖性视网膜病(NPDR)和增殖性视网膜病(PDR)。糖尿病性视网膜病是由代谢异常引起的(7)。典型的病理生理学包括视网膜毛细血管基底膜增厚,血管通透性增加,组织缺血的各种血管活性物质和新血管形成(8)。甲状腺功能减退症的诊断取决于血清TSH水平升高。NPDR通常以微型神经瘤形成和视网膜血管的较小扩张为特征,而PDR的特征是新生血管的特征。甲状腺功能减退症是由甲状腺功能减退症或甲状腺激素耐药的各种原因引起的一种全身性低代谢综合征(9)。病理学的特征是粘多糖在组织和皮肤中的积累,这表现为粘液水肿。甲状腺功能减退症的主要原因是自身免疫性障碍,甲状腺破坏,碘过量和使用抗甲状腺药物。甲状腺功能减退症通过增加心外膜血管渗透性和降低白蛋白淋巴引流而导致心包积液,从而导致心包腔中积液(10)。甲状腺功能减退症的治疗旨在恢复正常的甲状腺功能。甲状腺功能障碍(TD)和糖尿病(DM)是具有不同
多发性硬化症(MS)是影响中枢神经系统的最常见的慢性炎性脱髓鞘疾病之一(1)。它经常导致年轻人的残疾和复发性发作的高率,从而导致感觉,活动能力和认知功能受损(2)。目前,MS在全球范围内影响280万人,并在每5分钟的平均年龄32岁时被诊断为一个人(3)。不幸的是,现有证据不足以确定药物治疗在停止或逆转MS的进展方面的有效性,这主要是由于对驱动其发病机理的基本机制的理解有限。免疫机制在MS的进展中起着至关重要的作用,导致神经系统损害。异常激活淋巴细胞,特定的CD8 +和CD4 + T细胞,有助于活性MS病变中少突胶质细胞和神经元的破坏(4)。此外,MS患者经常表现出增加的外周血Th17细胞和血清中Th17相关细胞因子水平升高(5)。b细胞也参与整个疾病各个阶段的病变形成,如MS中存在寡克隆带的表明(6)。鉴于这些发现,许多当前的临床努力集中在基于免疫的疗法上,例如抑制自身反应性T细胞,调节性T细胞的激活(TREG)和B细胞活性的调节以防止此类疾病的复发(7,8)。MS和外周免疫细胞之间的因果关系尚不清楚,需要进一步研究。但是,重要的是要注意,由于研究仅检查了一些常见的免疫细胞子集,因此当前的理解受到限制。尽管随机对照试验被广泛认为是生成临床证据的最可靠和严格的方法,但由于需要大型样本量和显着的人类和财务资源,这可能是具有挑战性的。Mendelian随机化(MR)是一种替代方法,它使用在与暴露相关的基因组 - 广泛关联研究(GWAS)中评估的工具变量(IVS)来评估暴露与结果之间的因果关系,需要满足三个关键
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勃起功能障碍(ED)被定义为阴茎持续无法实现和/或保持勃起的性生活,是泌尿科中最常见的疾病之一(1)。尽管Ed不会对生命构成威胁,但它对社会构成了重大的安全隐患。 它不仅会影响患者的身心健康,而且会给性伴侣带来极大的困扰,从而导致患者及其伴侣的生活质量下降,家庭中的不和谐,更认真地,工作生产力的下降,家庭暴力的提高以及医疗负担的增加。 与心血管危险因素高度相关,例如高脂血症,糖尿病和血压异常。 先前的研究发现,ED和心血管疾病的发病机理基本上是相同的,均以血管内皮功能障碍为中心,最终导致血管性动脉粥样硬化(2-4)。 因此,ED和心血管疾病具有共同的危险因素。 脂质,包括总胆固醇(TC),甘油三酸酯(TG),低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL),在此过程中起着至关重要的作用。 烟酸,他汀类药物,纤维和新型脂质降低药物通常用于治疗高脂血症(5-8)。 有临床证据表明,降脂药物疗法可以显着改善由高脂血症引起的有机ED患者的勃起功能(9,10)。 几个荟萃分析也显示了相似的结论(11,12)。 近年来,药物靶标MR分析已成为有效的工具。尽管Ed不会对生命构成威胁,但它对社会构成了重大的安全隐患。它不仅会影响患者的身心健康,而且会给性伴侣带来极大的困扰,从而导致患者及其伴侣的生活质量下降,家庭中的不和谐,更认真地,工作生产力的下降,家庭暴力的提高以及医疗负担的增加。与心血管危险因素高度相关,例如高脂血症,糖尿病和血压异常。 先前的研究发现,ED和心血管疾病的发病机理基本上是相同的,均以血管内皮功能障碍为中心,最终导致血管性动脉粥样硬化(2-4)。 因此,ED和心血管疾病具有共同的危险因素。 脂质,包括总胆固醇(TC),甘油三酸酯(TG),低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL),在此过程中起着至关重要的作用。 烟酸,他汀类药物,纤维和新型脂质降低药物通常用于治疗高脂血症(5-8)。 有临床证据表明,降脂药物疗法可以显着改善由高脂血症引起的有机ED患者的勃起功能(9,10)。 几个荟萃分析也显示了相似的结论(11,12)。 近年来,药物靶标MR分析已成为有效的工具。与心血管危险因素高度相关,例如高脂血症,糖尿病和血压异常。先前的研究发现,ED和心血管疾病的发病机理基本上是相同的,均以血管内皮功能障碍为中心,最终导致血管性动脉粥样硬化(2-4)。因此,ED和心血管疾病具有共同的危险因素。脂质,包括总胆固醇(TC),甘油三酸酯(TG),低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL),在此过程中起着至关重要的作用。烟酸,他汀类药物,纤维和新型脂质降低药物通常用于治疗高脂血症(5-8)。有临床证据表明,降脂药物疗法可以显着改善由高脂血症引起的有机ED患者的勃起功能(9,10)。几个荟萃分析也显示了相似的结论(11,12)。近年来,药物靶标MR分析已成为有效的工具。但是,一些学者发现,高脂血症的患者在使用降低脂质药物期间可能会降低睾丸激素水平,这反过来又可能导致ED发生。此外,一些研究表明他汀类药物可能通过影响自主神经功能或心理因素而间接导致ED的发生(13)。随机对照试验(RCT)是确定药物效率和不良反应的标准方法。但是,目前缺乏降脂药物和ED之间的大规模随机对照试验。降低脂质药物对ED和性激素水平的发生的影响尚不清楚,需要进一步探索。随着全基因组关联研究(GWAS)的日益普及,门德尔随机化(MR)可能是用于解决问题的RCT研究的有效替代方法。由于遗传变异(等位基因)是在减数分裂过程中随机分配的,因此MR研究的参与者根据等位基因的存在“随机”。这类似于随机对照试验,该试验将参与者随机分配到实验治疗组或对照组(14、15)。因此,MR分析的优点是,与其他研究方法相比,MR分析不易受到混杂因素的影响。它用于推断针对蛋白质编码基因,拮抗剂,激动剂或抑制剂对疾病风险的药物的影响(16)。该工具对破译药物治疗的潜力和促进药物开发非常有帮助。
图3。径向极化的QD激光是从杂种W TM -SLR纳米腔实现的。(a)在线性尺度上针对不同输入泵脉冲能的正常检测角度收集的发射光谱。插图:输出发射强度是对数字尺度上输入泵脉冲能量的函数。(b)激光发射光束的远场图案。白色箭头显示输出激光模式的极化方向。(c)在选定的极化方向下的光束轮廓。白色箭头在检测器前显示线性偏振器的偏振方向。(d)在p偏振光下的小波vector上模拟带结构。黑色圆圈指示k x = 0的w tm -slr模式。红色圆圈表示在非零K x处的W TM -SLR边带。(E)在W TM -SLR边带处模拟电场(| E | 2,单位为V 2 /M 2)。在模拟中将入射光E 0的电场设置为1 V/m。