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未折叠蛋白反应 IRE1/XBP1 信号是健康哺乳动物大脑衰老所必需的
衰老是罹患神经退行性疾病的主要风险因素，与蛋白质稳态网络缓冲能力下降有关。我们研究了未折叠蛋白反应 (UPR) 在衰老过程中哺乳动物大脑功能退化中的重要性，UPR 是一种主要信号通路，被激活以应对内质网 (ER) 应激。我们报告称，ER 应激传感器 IRE 1 的基因破坏加速了与年龄相关的认知衰退。在小鼠模型中，过度表达 UPR 转录因子 XBP 1 的活性形式可恢复突触和认知功能，并减少细胞衰老。海马组织的蛋白质组学分析表明，XBP 1 表达可显著恢复与衰老相关的变化，包括与突触功能有关的因素和与神经退行性疾病相关的通路。XBP 1 在老年海马中修饰的基因也发生了改变。总之，我们的结果表明，操纵哺乳动物 UPR 的策略可能有助于维持健康的大脑衰老。
青春期前连续的饮食叶酸forti forti forti forta forts ...fatostatin通过减少SREBP2介导的胆固醇代谢在肿瘤渗透T淋巴细胞
FATOSTATIN是否施加免疫调节作用取决于SREBP2介导的胆固醇代谢引起的ER应激的抑制。实时PCR结果表明，与对照组相比，TS组的EIF2AK3，ATF4，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，ATF6，XBP1（XBP1的活性形式）显着上调，但仅由Fatostatin降低了这些基因，XBP1中的一种（图。7a）。同时，还发现Fatostatin抑制了与UPR相关基因DDIT3的表达（图7a）。此外，ER中反应性氧（ROS）水平的流式细胞仪和免疫荧光的结果也显示出fatostatin干预后相似的抑制作用（图7b-d）。进一步验证Fatostatin的免疫调节作用取决于XBP1介导的ER
CRISPR/CAS9介导的屏幕确定早期浆细胞分化的决定因素
Results: Among known genes whose deletion preferentially or mostly affected plasmablast formation were the transcription factors Prdm1 (BLIMP1), Irf4 and Pou2af1 (OBF-1), and the Ern1 gene encoding IRE1a, while deletion of XBP1, the transcriptional master regulator that speci fi es the expansion of the secretory program in plasma cells, had no effect.由ERN1缺失引起的缺陷浆形形成无法通过XBP1的活跃的，拼接的形式来挽救其处理取决于IRE1A的下游和下游，这表明在早期的血浆细胞分化中，IRE1A在XBP1独立于XBP1独立于XBP1。此外，我们刚鉴定出涉及NF-KB信号传导（NFKBIA），囊泡Traffiffiffiffiking（ARF4，PERB）和表观遗传调节剂的几个基因，这些基因构成了NURD COMPLEX（HDAC1，MTA2，MBD2）的一部分。ARF4的缺失，ARF4是Copi囊泡形成所需的小GTPase，浆膜形成受损和抗体分泌阻塞。HDAC1缺失后，浆质分化始终降低约50％，而密切相关的HDAC2基因的缺失无效。HDAC1敲除导致控制浆细胞与B细胞身份的拮抗转录因子的强烈扰动蛋白表达（通过降低IRF4和Blimp1以及增加Bach2和Pax5）。
研究重点
Ann-Hwee Lee博士于1990年获得了韩国Kaist的生物学学士学位，并于1996年获得了Molecular病毒学博士学位，Postech是韩国一所私立大学，致力于科学技术的研究和教育。在Postech和三星生物医学研究所工作了5年后，他于2001年移居美国，在哈佛公共卫生学院的劳里·格林彻（Laurie Glimcher）实验室进行博士后培训。Lee博士于2006年晋升为研究科学家，然后于2010年担任哈佛公共卫生学院的助理教授职位。 Lee博士于2012年9月加入Weill Cornell医学院担任助理教授。 他由NIH资助，并在他的研究领域发表了30篇研究论文。 当李博士以邮政为后果的美国开始工作时，当时实验室的主要重点是控制淋巴细胞发展计划的转录因素。 在他完成DOC工作后，他们报告了一个有趣的发现，即成熟的B淋巴细胞过渡到分泌抗体分泌的浆细胞中，在缺乏XBP1的突变体小鼠中被阻断，这是一个在同一实验室中克隆的转录因子。 Lee博士对XBP1进一步感兴趣，并一直在研究XBP1和潜在的分子机制的生理作用。Lee博士于2006年晋升为研究科学家，然后于2010年担任哈佛公共卫生学院的助理教授职位。Lee博士于2012年9月加入Weill Cornell医学院担任助理教授。 他由NIH资助，并在他的研究领域发表了30篇研究论文。 当李博士以邮政为后果的美国开始工作时，当时实验室的主要重点是控制淋巴细胞发展计划的转录因素。 在他完成DOC工作后，他们报告了一个有趣的发现，即成熟的B淋巴细胞过渡到分泌抗体分泌的浆细胞中，在缺乏XBP1的突变体小鼠中被阻断，这是一个在同一实验室中克隆的转录因子。 Lee博士对XBP1进一步感兴趣，并一直在研究XBP1和潜在的分子机制的生理作用。Lee博士于2012年9月加入Weill Cornell医学院担任助理教授。他由NIH资助，并在他的研究领域发表了30篇研究论文。当李博士以邮政为后果的美国开始工作时，当时实验室的主要重点是控制淋巴细胞发展计划的转录因素。在他完成DOC工作后，他们报告了一个有趣的发现，即成熟的B淋巴细胞过渡到分泌抗体分泌的浆细胞中，在缺乏XBP1的突变体小鼠中被阻断，这是一个在同一实验室中克隆的转录因子。Lee博士对XBP1进一步感兴趣，并一直在研究XBP1和潜在的分子机制的生理作用。
在人类原代 B 细胞中高效进行 CRISPR-Cas9 介导的诱变以识别浆细胞调节剂
人类 B 淋巴细胞是自身抗体介导疾病免疫疗法的有吸引力的靶点。基因编辑技术可以提供强大的工具来确定调节 B 细胞分化为浆细胞的基因调控网络，并确定预防和治疗自身免疫性疾病的新治疗靶点。在这里，我们描述了一种新方法，该方法使用 CRISPR-Cas9 技术在体外靶向人类原代 B 细胞中的基因以识别浆细胞调节剂。我们发现 sgRNA 和 Cas9 成分可以通过 RD114 假型逆转录病毒载体有效地递送到人类原代 B 细胞中。使用该系统，我们实现了大约 80% 的基因敲除效率。我们破坏了三种转录因子 IRF4、PRDM1 和 XBP1 的表达，并表明人类 B 细胞存活和浆细胞分化受到严重损害。具体而言，IRF4、PRDM1 和 XBP1 在浆细胞分化的不同阶段表达，IRF4、PRDM1 和 XBP1 靶向的 B 细胞分别无法进展到前浆母细胞、浆细胞状态和浆细胞存活。我们的方法为研究原代人类 B 细胞中的基因功能和确定用于治疗应用的新型浆细胞调节剂开辟了一条新途径。
未折叠蛋白反应效应物 XBP1u 抑制病毒基因表达和复制
摘要 未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种细胞稳态回路，通过三条 ER-核信号通路调节 ER 中的蛋白质合成和加工。一条通路由肌醇需要酶 1 (IRE1) 触发，该酶剪接 X-box 结合蛋白 1 (Xbp1) mRNA，从而使 XBP1s 表达。另一条 UPR 通路激活激活转录因子 6 (ATF6)。我们在这里表明，小鼠巨细胞病毒 (MCMV)（一种原型 b 疱疹病毒）利用 UPR 来调节其自身的生命周期。MCMV 在感染后早期激活 IRE1-XBP1 通路以减轻 XBP1u（未剪接的 Xbp1 mRNA 的产物）的抑制。XBP1u 通过阻断 XBP1s 和 ATF6 对病毒主要立即早期启动子的激活来抑制病毒基因表达和复制。这些发现揭示了 XBP1s 和 ATF6 作为病毒生命周期激活剂的冗余功能，以及 XBP1u 作为 XBP1s 和 ATF6 介导的激活的强效抑制剂的意外作用。
靶向聚合物脂质混合纳米粒子用于三阴性乳腺癌的体外 siRNA 治疗
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特征是缺乏激素受体和 HER2 表达，导致治疗选择有限且患者预后不佳。本研究探索了一种新的治疗方法，即使用装载有 siXBP1 并与表皮生长因子受体 (EGFR) 抗体结合的 PLGA 脂质纳米粒子。这种纳米载体将沉默 XBP1 基因，这对于 TNBC 的进展和生存至关重要，尤其是在缺氧条件下。纳米粒子与 EGFR 抗体的结合提高了它们对 TNBC 细胞的靶向能力，这已通过共聚焦显微镜和流式细胞术证实。靶向纳米粒子的荧光强度比非靶向纳米粒子高 1.45 倍。这些纳米粒子有效地将 siRNA 递送到 TNBC 细胞，导致 XBP1 基因沉默效率显著提高 75%。在缺氧条件下，这种基因沉默效应显著促进了细胞凋亡，与常氧条件相比，细胞凋亡率几乎增加了三倍。这些发现为 TNBC 的靶向治疗提供了宝贵的见解，并为进一步的体内研究铺平了道路，以推动这种方法走向临床应用。
修复CRISPR引导的RNA断裂启用站点 -
。STHCSM的RNA裂解在每个切割位点生成2'，3'> P和5'-OH，我们假设RTCB的连接酶活性参与了图中确定的RNA修复。1（中间）。b）用抗RTCB或抗ACTB（加载对照）抗体的蛋白质印迹，用（+）或没有（ - ）RTCB耗竭的293T细胞的裂解物进行抗体。参见图中的未编写图像。S2。c）PARK7成绩单针对5
Michael Haude博士博士出生日期和地点siRNA和ASO Therapeutics的功效和安全性schiattarella_cv_hfa选举
•受损的T细胞IRE1α/XBP1信号传导在实验HFPEF中指导腹膜内膜。Smolgovsky S，Bayer AL等。J Clin Invest。2023。•松果体的免疫介导的丹内尔顿是心脏病中的睡眠障碍。Ziegler KA，Ahles A等。科学。2023。•HFPEF相关的心房原纤维中的AMPK信号受损。Tong D，Schiabarella GG等。Circula5on。2022。•NAD+ REPLETON用保留的弹射子Fracton逆转心力衰竭。Tong D，Schiabarella GG等。Circ Res。 2021。 •XBP1S-FOXO1轴控制HFPEF中的脂质累积和合同性能。 Schiabarella GG，Altamirano F等。 nat Commun。 2021。 •女性在HFPEF的临床前模型中得到保护。 Tong D，Schiabarella GG等。 Circula5on。 2019。 •硝化应力通过保留的射膜散发性驱动心力衰竭。 Schiabarella GG等。 自然。 2019。 •PolycyStn-1与KV通道组装，以控制心肌细胞的重生和合同度。 Altamirano F，Schiabarella GG等。 Circula5on。 2019。 •HFPEF中的心脏代谢：从燃料到信号传导。 Capone F等。 心脏脉冲。 2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。 Schiabarella GG等。 NAT心脏脉冲。 2022Circ Res。2021。•XBP1S-FOXO1轴控制HFPEF中的脂质累积和合同性能。Schiabarella GG，Altamirano F等。nat Commun。2021。•女性在HFPEF的临床前模型中得到保护。Tong D，Schiabarella GG等。Circula5on。2019。•硝化应力通过保留的射膜散发性驱动心力衰竭。Schiabarella GG等。自然。2019。•PolycyStn-1与KV通道组装，以控制心肌细胞的重生和合同度。Altamirano F，Schiabarella GG等。Circula5on。2019。•HFPEF中的心脏代谢：从燃料到信号传导。Capone F等。 心脏脉冲。 2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。 Schiabarella GG等。 NAT心脏脉冲。 2022Capone F等。心脏脉冲。2023•带有弹射膜的心力衰竭的免疫代谢机制。Schiabarella GG等。NAT心脏脉冲。 2022NAT心脏脉冲。2022
SIRT1通过抑制内质网应激和NF-κB信号通路
沉默信息调节剂两个同源物1（SIRT1），一种NAD +依赖性组蛋白脱乙酰基酶，在无数生理过程中起关键的调节作用。越来越多的证据表明，SIRT1可以通过抑制内质网应力（ER）应力和核因子-κB（NF-κB）抗肿瘤信号信号传导途径来发挥代谢性疾病和神经退行性疾病的保护作用。本综述系统地阐明了SIRT1在调节ER应力和NF-κB途径中的分子机制和生物学意义。On one hand, SIRT1 can deacetylate key molecules in the ER stress pathway, such as glucose-regulated protein 78 (GRP78), X-box binding protein 1 (XBP1), PKR-like ER kinase (PERK), inositol- requiring enzyme 1 α (IRE1 α ), and activating transcription factor 6 (ATF6), thereby alleviating ER应力。另一方面，SIRT1可以直接或间接去除NF-κBp65亚基的乙酰化修饰，从而抑制其转录活性，从而衰减炎症反应。通过这些机制，SIRT1可以改善代谢疾病中的胰岛素抵抗，在缺血 - 再灌注损伤中发挥心脏保护作用，并减少神经退行性疾病中的神经元损害。然而，重要的是要注意，尽管这些发现是有希望的，但涉及的生物系统的复杂本质需要进一步研究，以完全揭示SIRT1的调节机制的复杂性。然而，了解SIRT1在ER应力和NF-κB途径上的调节机制非常重要，这对于扩大了我们对相关疾病发病机理的了解并探索针对SIRT1的新预防和治疗策略。