糖尿病足溃疡(DFUS)是糖尿病最常见且高度残疾的并发症之一,其特征是持续的脚步溃疡具有高感染率和截肢的风险,对患者生活质量和公共卫生系统构成了重大挑战(1)。根据数据预测,到2030年,全球糖尿病人口估计约为4.39亿(2)。在糖尿病患者中,大约30%的人会在其一生中出现足球溃疡(3),其中一部分患者因溃疡恶化而受到截肢的风险。研究表明,到2050年,三分之一的美国人将患有糖尿病,多达34%的糖尿病患者将在其一生中发展糖尿病足溃疡(DFU)(4)。DFU是成年糖尿病患者的严重并发症(5),一生中约有19%-34%的人足性溃疡,随着患者的年龄和医疗保健的复杂性,这种风险会增加(6)。DFU可以导致严重的结果,例如感染,截肢和死亡,在3 - 5年内复发率为65%(7),截肢率为20%,5年死亡率高达50%-70%(8)。尽管在多学科预防和早期筛查方面取得了进步,但在某些地区,截肢率却有所提高,尤其是影响年轻个人和少数群体,突出了DFU管理中的差异和不平等现象(9)。此外,糖尿病患者的免疫功能降低并降低了感染性(10),进一步增加了与DFU相关感染的风险(11)。在这些机制中,持续的炎症反应和组织受损(12)被认为是DFU的进展中的关键驱动因素。最近的研究表明,CXCR4基因在诸如细胞迁移,炎症调节和组织修复等过程中起重要作用(13),并且CXCR4的异常表达被认为是多种慢性条件下疾病进展的驱动力(14,15)。cxcr4在各种细胞类型(16)中表达,并通过其配体CXCL12调节细胞迁移,增殖和炎症反应(17)。研究表明,CXCR4在诸如DFU之类的慢性伤口中异常表达,可能导致
对于趋化因子基质细胞衍生因子1(SDF1)的两个已知受体CXCR4和CXCR7在包括黑色素瘤在内的multiple癌症的发育和转移中起作用。CXCR4受体信号传导影响旋近细胞的反应,包括增殖,迁移和转移。CXCR7受体信号传导还可以通过增加增殖来诱导黑色素瘤恶性肿瘤。但是,CXCR7是否直接影响黑色素瘤细胞迁移是未知的。在这里,我们通过Inthibitor并通过siRNA处理来阻止CXCR4和CXCR7受体信号传导。两种方法都通过两种不同的测定有效地降低了黑色素瘤细胞迁移。这些结果表明,CXCR7受体在影响黑色素瘤细胞的迁移能力方面与CXCR4的受体一样相关。这些发现支持通过焦油疗法下调或抑制CXCR7受体可能会受益于黑色素瘤治疗。
理由:尽管AML的靶向疗法最近进步,但该疾病的预后仍然不良。同种异体造血干细胞移植(AlloSCT)仍然是适合患有高风险疾病患者的治疗疗法选择。尤其是复发或难治性(R/R)AML的患者的预后较差。基于髓质的总体辐照(TBI)可以在AML患者中使用多种标准疗法,但对于被认为是化学疗法 - 难治性的患者而言,最佳调节方案仍不清楚。 C-X-C-MOTIF趋化因子受体4(CXCR4)指导的内放射疗法(ERT)以前已在白血病爆炸中CXCR4表达的AML患者中已证明。 方法:在这里,我们报告了七个AML患者的一小部分,可对多种系(范围3-7)的治疗,他们与[177 lu] Pentixather一起接受了CXCR4定向的ERT,并与TBI和Allosct之前的化学疗法结合使用。 我们报告的结果着重于毒性,植入,对骨髓(BM)生态位和功效的影响。 结果:在这一深入治疗的患者组中,观察到有希望的反应(7例患者中有6例)和植入率(在7例患者中有6例)。 组织病理学分析表明,尽管存在ERT和TBI调节,但仍可以保留利基区室,并允许发生植入。基于髓质的总体辐照(TBI)可以在AML患者中使用多种标准疗法,但对于被认为是化学疗法 - 难治性的患者而言,最佳调节方案仍不清楚。C-X-C-MOTIF趋化因子受体4(CXCR4)指导的内放射疗法(ERT)以前已在白血病爆炸中CXCR4表达的AML患者中已证明。方法:在这里,我们报告了七个AML患者的一小部分,可对多种系(范围3-7)的治疗,他们与[177 lu] Pentixather一起接受了CXCR4定向的ERT,并与TBI和Allosct之前的化学疗法结合使用。我们报告的结果着重于毒性,植入,对骨髓(BM)生态位和功效的影响。结果:在这一深入治疗的患者组中,观察到有希望的反应(7例患者中有6例)和植入率(在7例患者中有6例)。组织病理学分析表明,尽管存在ERT和TBI调节,但仍可以保留利基区室,并允许发生植入。结论:据我们所知,我们报告了前七名与TBI和化学疗法相结合的CXCR4指导ERT的患者,为深入治疗的R/R AML患者提供了有效的,个性化的调理方案。
尤文氏肉瘤 (EWS) 是儿童和年轻人中第二常见的骨和软组织相关恶性肿瘤。它由融合致癌基因 EWS/FLI1 驱动,具有快速生长和早期转移的特征。我们之前发现,mRNA 结合蛋白 IGF2BP3 是 EWS 的重要生物标志物,因为原发性肿瘤中 IGF2BP3 高表达预示着 EWS 患者预后不良。我们还证明 IGF2BP3 可增强 EWS 细胞的锚定非依赖性生长和迁移,这表明 IGF2BP3 可能作为 EWS 进展的分子驱动因素和预测因子。本研究旨在进一步确定 IGF2BP3 在 EWS 进展中的作用。我们证明,在特征明确的 EWS 肿瘤标本中,高 IGF2BP3 mRNA 表达水平与 EWS 转移和疾病进展相关。 IGF2BP3 水平较高的 EWS 肿瘤具有富含趋化因子介导的信号通路的特定基因特征。我们还发现 IGF2BP3 通过 CD164 调节 CXCR4 的表达。值得注意的是,在 CXCL12 刺激下,CD164 和 CXCR4 在 EWS 细胞的质膜上共定位。我们进一步证明,IGF2BP3、CD164 和 CXCR4 表达水平在临床样本中具有相关性,并且 IGF2BP3/CD164/CXCR4 信号通路促进了 EWS 细胞在 CXCL12 和缺氧条件下的运动性。呈现的数据将 CD164 和 CXCR4 确定为新的 IGF2BP3 下游功能效应物,表明 IGF2BP3/CD164/CXCR4 致癌轴可能作为 EWS 侵袭性的关键调节因子。此外,IGF2BP3、CD164 和 CXCR4 表达水平可能构成预测 EWS 进展的新型生物标志物组。
1 趋化因子信号传导组,免疫学和肿瘤学系,国家生物技术中心/CSIC,坎托布兰科校区,28049,马德里,西班牙。 2 林雪平大学卫生、医学和护理科学系诊断和专科医学科,58185,林雪平,瑞典。 3 玛格丽塔萨拉斯生物研究中心(CIB-CSIC),28040,马德里,西班牙。 4 生物计算部门,国家生物技术中心(CNB-CSIC),Cantoblanco 校区,28049 马德里,西班牙。 5 西班牙马德里公主大学医院(IIS-Princesa)健康研究所免疫学系,28006。 6 加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学施罗德过敏和免疫学研究所麦克马斯特免疫学研究中心 (MIRC) 医学系,邮编 L8S 4L8。 7 弗朗西斯科维多利亚大学(UFV)实验科学学院,28223,马德里,西班牙。 8 B 淋巴细胞动力学,免疫学和肿瘤学系,国家生物技术中心 (CNB)/CSIC,坎托布兰科校区,28049,马德里,西班牙。 9 神经退行性疾病生物医学研究网络中心(CIBERNED),卡洛斯三世健康研究所,28029 马德里,西班牙 10 X 射线晶体学部门,大分子结构系,国立生物技术中心/CSIC,坎托布兰科校区,28049,马德里,西班牙。 * 通讯作者:Mario Mellado,西班牙马德里 28049 Cantoblanco, Darwin 3,CNB/CSIC 免疫学和肿瘤学系。电话:(+34)91/585-4852;传真:(+34)91/372-0493;邮箱: mmellado@cnb.csic.es
我们和其他人先前报道说,Bio5192是整联蛋白α4β1(VLA-4)的小分子抑制剂,或BOP,一种双α4β1 /α9β1抑制剂,诱导了鼠类HSPC的快速和可逆动员,并与g-csfeist和 /或 /或 /或ccxs is ander is anderix tosiss cysists cysists cysist anderix anderix t.11,12最近,将CXCR2激动剂生长的截短版本结合的研究与plerixafor或plerixafor或vla-4抑制剂相结合的截短版本表明,在小鼠中,在小鼠中表现出显着的HSPC动员。13-15然而,由CXCR2激动剂,CXCR4拮抗剂或VLA-4抑制剂的这些双重组合引起的HSPC动员的瞬态性质代表了其持续发展的障碍,因为它们可能会为供应者提供足够的HSPC的足够时间,从而为供应者提供足够的时间。在这里,我们测试了用VLA-4和CXCR4抑制剂同时给予TGRO-β后鼠HSPC动员的效率。
背景:两种mangostin化合物,γ-糖蛋白和α-mangostin,通过抑制细胞增殖和细胞迁移而显示出抗癌的特性。转移性三阴性乳腺癌(TNBC)细胞,包括MDA-MB-231,高度表达的C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4),以维持活性氧(ROS)和细胞迁移。目的:进行了这项研究,以分析和比较γ-蒙植物素和α-山基蛋白的不同作用模式为MDA -MB -231中CXCR4的抗移民作用,作为TNBC细胞的模型。方法:这项研究研究了使用一系列测定方法研究γ-超胞素和α-横轴蛋白的作用,包括细胞计数KIT-8(CCK-8)测定法对细胞毒性,伤口愈合测定,迁移研究,定量实时聚合酶链(QRT-PCR)的迁移和流动性分析的旋转式分析的迁移研究,并进行了脉冲分析。化合物和CXCR4之间的结合。结果:发现分别为γ -Mangostin和MDA -MB 231细胞中的γ -Mangostin和α -Mangostin的最大抑制浓度(IC50)值分别为25和20 µm。此外,将10 µm的浓度用于迁移测定。γ-山角蛋白和α-山臂蛋白都在24小时内显着抑制了细胞迁移。目前的基因表达研究表明,在γ-曼格汀治疗中,与α -Mangostin的关键基因,即Farp,CxCR4和LPHN2的下调,但不是α -Mangostin。此外,γ-山角蛋白和α-山角蛋白都增加了细胞ROS的产生,强调了γ-山角蛋白和α-山角蛋白ROS升高的相同作用,以抑制癌细胞迁移。分子对接模拟进一步表明γ-山臂蛋白和α -Mangostin与高亲和力的CXCR4之间存在潜在的相互作用。结论:这些发现表明,γ-山角蛋白和α -Mangostin都抑制了乳腺癌细胞的迁移并诱导MDA -MB -231细胞中的细胞ROS水平。值得注意的是,γ-Mangostin抑制了CXCR4 mRNA表达,这可能与其活性相关以抑制MDA-MB-231细胞迁移。
1内科学系,医学肿瘤学和综合癌症中心Mainfranken,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 2大学医院核医学和综合癌症中心Mainfranken W€Urzburg,德国W€Urzburg; 3德国乌尔兹堡乌尔兹堡大学病理学和综合癌症中心Mainfranken; 4诊断和介入放射学和综合癌症中心Mainfranken,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 5一般,内脏,移植,血管和小儿外科和综合癌症中心Mainfranken W€Urzburg,Urzburg,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 6个儿童医院和综合癌症中心Mainfranken,W€Urzburg大学,德国W€Urzburg; 7慕尼黑技术大学药品放射化学,德国M€Unchen; 8核医学,德国奥格斯堡奥格斯堡大学医学院1内科学系,医学肿瘤学和综合癌症中心Mainfranken,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 2大学医院核医学和综合癌症中心Mainfranken W€Urzburg,德国W€Urzburg; 3德国乌尔兹堡乌尔兹堡大学病理学和综合癌症中心Mainfranken; 4诊断和介入放射学和综合癌症中心Mainfranken,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 5一般,内脏,移植,血管和小儿外科和综合癌症中心Mainfranken W€Urzburg,Urzburg,University Hospital W€Urzburg,W€Urzburg,德国乌尔兹堡; 6个儿童医院和综合癌症中心Mainfranken,W€Urzburg大学,德国W€Urzburg; 7慕尼黑技术大学药品放射化学,德国M€Unchen; 8核医学,德国奥格斯堡奥格斯堡大学医学院
摘要 :造血干细胞移植 (HCT) 和基于干细胞的基因疗法依赖于收集足够的 CD34 + 造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的能力,通常通过外周血动员实现。常用的 HSPC 动员方案包括单药粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、普乐沙福、化疗或这些药物的组合。然而,这些方案通常需要多日的注射和白细胞分离术才能收集足够的 HSPC 用于 HCT(最低 = > 2 × 10 6 CD34 + 细胞/kg;最佳 = 5-6 × 10 6 CD34 + 细胞/kg)。此外,考虑到成功的基因编辑和制造需要的 HSPC 数量要高得多,这些方案通常会为基于 HSPC 的基因编辑疗法产生次优的 CD34 + HSPC 数量。同时,G-CSF 与骨痛等常见不良事件以及罕见但可能危及生命的脾破裂风险增加有关。此外,G-CSF 对镰状细胞病患者不安全,镰状细胞病是可能从自体 HSPC 基因编辑疗法中受益的关键患者群体,G-CSF 与不可接受的严重血管闭塞和血栓事件发生率有关。Motixafortide 是一种新型 CXCR4 抑制剂,具有延长的体内活性(> 48 小时),临床前和临床试验表明,它可以快速动员大量 HSPC 为 HCT 做准备,同时通过免疫表型和单细胞 RNA 表达谱优先动员更多更原始的 HSPC。在这篇综述中,我们介绍了干细胞动员的历史和新型动员策略的最新创新,特别关注了长效 CXCR4 抑制剂莫替沙福肽作为新型 HSPC 动员剂的开发。
引言周围动脉疾病(PAD)是血流流向下肢的结果,影响了全球超过2亿人,并且赋予了心血管发病率和凡人的风险增加(1,2)。尽管许多患者无症状,但其他患者则会出现症状表现,例如随着步行而进行间歇性clauraudication(不适和疼痛)。这些PAD患者中的子集(1%–2%)会出现临界肢体缺血(CLI),这是PAD的最严重表现(3)。CLI的特征是慢性休息疼痛,溃疡和坏疽的发育,伤口愈合受损以及与下肢截肢(10%–40%)的高风险(10%–40%)和心血管死亡(20%)在诊断后的第一年(3-5)(3-5)。与进展到CLI相关的风险因素包括吸烟,年龄,高血压,血脂异常,成年肾病和糖尿病(DM)。特别是,与没有DM的患者相比,患有PAD和DM的患者患心血管和肢体事件的风险高20% - 30%(6)。的确,DM已被证明会损害血管生成,即先前存在的血管生长(7)。高血糖会损害血管生成涉及的几种不同细胞类型,包括内皮细胞(ECS)和白细胞(8、9)。在鼠实验垫中,大量的研究表明单核细胞募集至关重要的作用