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上调的LIMD1通过抑制YAP1/AKT/GSK3 <03B2>信号
YAP1（是相关的蛋白1）是河马SIG NALING途径中至关重要的转录共激活因子，主要通过磷酸化调节。当磷酸化时，YAP1通常保留在细胞质中，从而防止其转移到核向Acti vate转录中。因此，抑制YAP1磷酸化可以增加其核浓度，增强其转录活性并影响特定靶基因的表达[3]。研究表明，激活YAP1支持心肌细胞的生长和生存，可能会缓解心肌肥大和HF [4，5]。升高的YAP1水平还会导致Akt磷酸化增加，从而抑制GSK3β，从而增强了FOXM1的表达并有助于心肌细胞肥大和纤维化[6]。在那里，靶向YAP1激活可能是逆转病理心肌肥大的至关重要方法。
引用 Glinkina, KA、Teunisse、AFAS、Gelmi、MC、Vries、J. de、Jager、MJ 和 Jochemsen、AG (2023)。 Mcl-1 和 YAP1/TAZ 联合抑制
葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内肿瘤，约占所有黑色素瘤病例的 5%。多达 50% 的葡萄膜黑色素瘤患者会发生转移，并且对大多数常用的抗肿瘤治疗具有耐药性。几乎所有的葡萄膜黑色素瘤都含有 GNAQ 或 GNA11 的激活突变，分别编码 G α q 和 G α 11。这些蛋白质的持续活性会导致多个下游信号通路的失调，包括 PKC、MAPK 和 YAP1/TAZ。虽然 YAP1 信号传导对葡萄膜黑色素瘤增殖的重要性最近已被证实，但对 YAP1 转录辅激活因子 TAZ 的旁系同源物知之甚少；然而，与 YAP1 类似，TAZ 有望成为葡萄膜黑色素瘤的治疗靶点。我们进行了小规模的药物筛选，以发现一种与 YAP1/TAZ 抑制相结合可协同抑制葡萄膜黑色素瘤增殖/存活的化合物。我们发现 YAP1/TAZ 的基因耗竭与 Mcl-1 的结合
和FLT3-ITD AML细胞中的靶向治疗
FLT3-ITD突变发生在约30％的急性髓样白血病（AML）中，并且预后不良。但是，FLT3抑制剂仅部分有效，容易获得获得的抗性。在这里，我们将与YES相关的蛋白1（YAP1）识别为FLT3-ITD + AML中的肿瘤抑制剂。YAP1失活赋予FLT3-ITD + AML细胞对化学疗法和靶向治疗的耐药性。质谱测定法显示，DNA损伤修复基因聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP1）可能是YAP1的下游，YAP1敲低的促销效应通过PARP1抑制剂部分反转。重要的是，组蛋白脱乙酰基酶10（HDAC10）通过组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）乙酰化导致YAP1乙酰化水平降低，从而导致YAP1的核积累降低。选择性HDAC10抑制剂Chidamide或HDAC10敲低激活的YAP1，增强的DNA损伤以及显着减弱的FLT3-ITD + AML细胞电阻。此外，奇达胺与FLT3抑制剂或化学疗法的组合协同抑制了生长，并增加了FLT3- ITD + AML细胞系的凋亡，并从复发FLT3-ITD + AML患者中获得了抗性细胞。这些发现表明HDAC10-YAP1-PARP1轴维持FLT3-ITD +
引用 Brouwer, NJ、Konstantinou, EK、Gragoudas, ES、Marinkovic, M.、Luyten, GPM、Kim, IK、… Vavvas, DG (2021)。针对青少年
结果 . 在 TCGA 数据中，YAP1 和 WWTR1 的高表达与原发性 UM 中 3 号单体性（分别为 P = 0.009 和 P < 0.001）和 BAP1 缺失（分别为 P = 0.003 和 P = 0.001）的存在相关；转移发展与 YAP1（P = 0.05）和 WWTR1（P = 0.003）的高表达相关。在 Leiden 数据中，下游转录因子 TEAD4 在 M3/BAP1 缺失病例中增加（P = 0.002 和 P = 0.006）并与转移有关（P = 0.004）。 UM 细胞系 92.1、OMM1 和 Mel270（GNAQ/11 突变，BAP1 阳性）以及快速生长的细胞系 OCM3（BRAF 突变）在暴露于 VP 后均表现出增殖减少。两个缓慢生长的 UM 细胞系 XMP46 和 MM28（GNAQ/11 突变，BAP1 阴性）对 VP 不敏感，两个结膜黑色素瘤细胞系（BRAF/NRAS 突变）对 VP 也不敏感。
针对胆管癌中的癌症干细胞（综述）
摘要。胆管癌的发病率在过去 50 年中稳步上升，但由于该疾病对非手术治疗干预具有很强的抵抗力，因此存活率仍然很低。胆管癌中表达癌症干细胞标志物，表明它们在该疾病的生理学中起着重要作用。癌症干细胞通常与肿瘤复发和对多种治疗策略的获得性耐药性有关，包括化疗、放疗和免疫检查点抑制剂。根除癌症干细胞的新型靶向疗法可能有助于克服胆管癌的治疗耐药性并降低复发率。先前已记录了几种信号通路来调节癌症干细胞的发展和存活，包括 Notch、janus 激酶/STAT、Hippo/yes 相关蛋白 1 (YAP1)、Wnt 和 Hedgehog 信号。尽管已经开发出针对这些通路的药物，但临床试验中仅报告了适度的效果。 Hippo/YAP1 信号通路因参与上皮间质转化、细胞粘附、器官形成和肿瘤发生而成为癌症干细胞研究领域的前沿。本文回顾了胆管癌癌症干细胞研究的最新发现，并讨论了该疾病中癌症干细胞的潜在治疗靶向性。
IK-595，一种MEK/RAF复合物抑制剂，避免了CRAF介导的...ik-930，一种用于治疗YAP/TAZ-TEAD依赖性癌症的Tead Paralog选择性抑制剂
使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。 （c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。 （d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。 （e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。（c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。（d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。（e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。
抑制PRPF19障碍宫颈癌Qianqian Wang 1， *， *，†，Jinwei Zhang 1，†，YUE
摘要背景：宫颈癌（CC）是一种普遍且致命的妇科恶性肿瘤。前MRNA处理因子19（PRPF19）与多种癌症的进展有关，并证明在调节DNA损伤反应中起作用。然而，PRPF19及其相关途径在CC发展中的特定调节作用仍然很少了解。方法：通过蛋白质印迹检查蛋白质表达。通过菌落形成测定法检查了生存部分和菌落数量。通过免疫荧光（IF）测定，γ-酮H2A家族成员X（γH2AX）的荧光强度得到了验证。通过Transwell分析测试了细胞侵袭和迁移。结果：在这项研究中，分析了来自基因表达分析的互动分析（GEPIA）和对癌症基因表达数据（UALCAN）在线数据库的用户友好分析工具，并且发现发现在颈椎鳞状癌（CESC）组织中，PRPF19显着过表达。此外，我们证实了CC中PRPF19的表达升高，抑制PRPF19可以提高CC细胞对X射线处理的敏感性。此外，X射线暴露后PRPF19敲低增强了DNA损伤，这是通过γH2AX荧光强度增加的增加，P- DNA-蛋白激酶（PK）和RAD51重物组织酶（RAD51）的水平降低了。PRPF19抑制也抑制了细胞迁移和侵袭。从机械上讲，PRPF19通过下调P-SRC/SRC和YAP1水平，促进了肉瘤（SRC） - YES相关蛋白1（YAP1）途径的激活。结论：PRPF19抑制作用会损害肿瘤发生，降低放射线并破坏CC中的DNA损伤修复，部分是通过调节SRC-YAP1途径的调节，从而支持PRPF19作为CC治疗的一种前瞻性生物目标。
CSF1 驱动的腱鞘巨细胞瘤中的相互作用
结果：在 TGCT 中发现了两种与非肿瘤性滑膜细胞高度相似的复发性肿瘤细胞群。我们已将 GFPT2 确定为突出 TCGT 中肿瘤细胞的标记。我们发现肿瘤细胞本身不表达 CSF1R。我们确定了 TGCT 和 GCTB 中巨细胞之间重叠的 MAB 特征。结论：TGCT 中的肿瘤细胞与非肿瘤性滑膜细胞高度相似。肿瘤细胞缺乏 CSF1R 表明它们可能不受当前疗法的影响。肿瘤细胞中 GFPT2 的高表达与 YAP1/TAZ 通路的激活有关。此外，我们还确定了肿瘤细胞中血小板衍生的生长因子受体的表达。这些发现表明该肿瘤中还有两条额外的靶向通路。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。
合成致死筛选揭示了 FAK 和 MEK 的共同靶向作用，可作为 GNAQ 驱动的葡萄膜黑色素瘤的多模式精准治疗
目的：葡萄膜黑色素瘤 (UM) 是成人中最常见的眼癌。即使成功治疗原发性病变，约 50% 的 UM 患者也会在肝脏中发展为转移性 UM (mUM)。mUM 对目前的化疗和免疫疗法具有耐药性，大多数 mUM 患者在一年内死亡。UM 的特征是 GNAQ/GNA11 中的功能获得性突变，编码 G α q 蛋白。我们最近发现，G α q 致癌信号传导回路涉及一种非典型通路，不同于经典的 PLC β 和 MEK-ERK 激活。GNAQ 通过粘着斑激酶 (FAK) 促进关键致癌驱动因子 YAP1 的激活，从而将 FAK 确定为 GNAQ 下游的可用药信号传导中心。然而，靶向疗法通常会激活补偿性耐药机制，导致癌症复发和治疗失败。