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河马信号损害肺纤维化中的肺泡上皮再生
摘要 特发性肺纤维化 (IPF) 包括纤维化肺泡重塑和肺功能逐渐丧失。遗传和实验证据表明，慢性肺泡损伤和呼吸道上皮细胞无法正常修复是 IPF 发病机制的内在因素。肺泡 2 型 (AT2) 干细胞的丢失或突变会损害其自我更新和/或损害其向 AT1 细胞的分化，这些都可能引发肺纤维化。最近的报告表明，IPF 肺中呼吸道上皮细胞的 YAP 活性增加。支气管化区域中 YAP 激活异常的单个 IPF 上皮细胞经常同时表达 AT1、AT2，传导气道选择性标记物甚至间充质或 EMT 标记物，表现出“不确定”的分化状态，并表明异常的 YAP 信号传导可能促进肺纤维化。然而，最近也有研究表明，Yap 和 Taz 对 AT1 细胞维持和肺炎链球菌引起的损伤后的肺泡上皮再生非常重要。为了研究上皮 Yap/Taz 如何促进肺纤维化或驱动肺泡上皮再生，我们灭活了 AT2 干细胞中的 Hippo 通路，导致核 Yap/Taz 增加，并发现这促进了它们的肺泡再生能力，并通过将它们推向 AT1 细胞谱系来减少博来霉素损伤后的肺纤维化。反之亦然，AT2 细胞干细胞中 Yap1 和 Wwtr1（编码 Taz）或 Wwtr1 单独失活会损害肺泡上皮再生，并导致博来霉素损伤后肺纤维化增加。有趣的是，AT2 干细胞中只有 Yap1 失活才会促进肺泡上皮再生并减少肺纤维化。总之，这些数据表明上皮 Yap 促进肺纤维化，而上皮 Taz 减少肺纤维化，这表明针对 Yap 而不是 Taz 介导的转录可能有助于促进 AT1 细胞再生和治疗肺纤维化。
变形性小细胞肺癌的前景和治疗方案
摘要：小细胞肺癌 (SCLC) 是一种致命的神经内分泌恶性肿瘤，因其肿瘤生长迅速、转移早和免疫环境相对“冷”而臭名昭著。目前只有标准化疗和少数免疫检查点抑制剂被批准用于 SCLC 治疗，这表明迫切需要新的治疗方法。此外，SCLC 最近被认为是一种具有高度肿瘤内和肿瘤间异质性的恶性肿瘤，这解释了部分患者的反应率不高和早期复发。根据谱系特异性转录因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3，以及一些研究中的 YAP1）或免疫相关基因的表达定义的分子亚型表现出不同程度的神经内分泌分化、免疫细胞浸润和对治疗的反应。尽管这种恶性肿瘤很复杂，但已经确定了一些生物标志物和靶点，许多有希望的药物目前正在进行临床试验。在这篇综述中，我们整合了这种变形恶性肿瘤的基因组图谱的最新进展、每种亚型的特征和治疗弱点以及临床阶段的有前景的药物。
微生物代谢物控制人宫颈干细胞的自我更新和癌前进展
宫颈癌是第四大常见的女性癌症，子宫骨髓癌是最常见的部位。然而，宫颈干细胞，分化和调节的理解仍然很差。在这里，我们报告了富含人宫颈干细胞及其调节机制的人群的分离。使用单细胞RNA测序，我们表征了人类外部的细胞异质性，并识别簇特异性细胞表面标记。通过建立正常和癌前的宫颈类器官和插内移植系统，我们表明ITGB4和CD24可以富集人和鼠类外宫内干细胞。我们发现，乳酸杆菌衍生的乳酸通过PI3K-AKT途径和YAP1调节宫颈干细胞的自我更新和早期肿瘤发生。最后，我们表明D乳酸会抑制正常和癌前器官的生长，而L-乳酸却没有。我们的发现揭示了人类宫颈干细胞和微生物代谢产物在宫颈健康和疾病中的作用。
2022; 18(11): 4497-4512。doi: 10.7150/ijbs.73428 研究论文 烟雾诱导的 SAV1 基因启动子高甲基化破坏 YAP 负反馈和 P
YAP (基因符号YAP1) 作为一种潜在的致癌蛋白，与多种肿瘤的恶性程度呈正相关。然而，在多种正常组织细胞中单独过表达YAP并不能诱导肿瘤形成，其潜在机制尚不清楚。本文表明，YAP激活直接诱导其负调节因子SAV1的转录构成负反馈回路，该回路在维持肺上皮细胞稳态中起着至关重要的作用，在非小细胞肺癌（NSCLC）中失调。值得注意的是，吸烟促进SAV1启动子区域的高甲基化，通过失活Hippo通路破坏YAP负反馈。此外，外源性过表达SAV1可以充当运输蛋白，激活Hippo信号并同时抑制WNT通路以减少癌细胞生长。此外，利用肺癌类器官，我们发现慢病毒介导的 SAV1 基因转移联合甲基化抑制剂和 YAP-TEAD 抑制剂是肺癌患者（尤其是吸烟人群）的潜在可行临床用药方案。因此，这种 SAV1 介导的反馈回路提供了一种有效的机制来建立 YAP 调控的稳健性和稳态，并可作为吸烟 NSCLC 人群基因治疗的潜在靶点。
Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
通过LM98对CYR61和CTGF的转录调节：一种合成YAP-TEAD抑制剂，靶向胶质母细胞瘤细胞中含量性血管生成模拟
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统的高度血管生成恶性肿瘤，抗拒标准的抗血管生成疗法，部分原因是称为血管生成的替代过程称为血管生成。与GBM杂乱无章的联系，河马信号通路的失调导致YAP/ TEAD的过表达，以及涉及治疗耐药性的几个下游效应子。对GBM化学耐药表型中的血管生成模拟和河马途径是否相交知之甚少。本研究旨在研究临床注释的GBM样品中河马途径调节剂的表达模式，研究其在体外参与有关血管生成模拟的介入。此外，它旨在评估该途径的药理靶向的潜力。对河马信号构件YAP1，TEAD1，AXL，NF2，CTGF和CYR61转录水平在低度GBM和GBM肿瘤组织中的转录水平。通过人U87，U118，U138和U251脑癌细胞系以及临床注释的脑肿瘤cDNA阵列中的实时定量PCR分析基因表达。使用特定的小干扰RNA进行瞬时基因沉默。血管生成模仿，三维
细胞外囊泡包装的 miR-195-5p 使黑色素瘤对激酶抑制剂靶向治疗敏感
摘要：晚期黑色素瘤的治疗仍然具有挑战性，大多数 BRAF（B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）突变的转移性患者在接受 MAPK 抑制剂治疗后数月内复发。通过富集抗肿瘤分子来调节肿瘤衍生的细胞外囊泡 (EVs) 货物是一种有前途的策略，可以抑制肿瘤进展并提高治疗反应。本文，我们报告恢复 miR-195-5p 的表达（黑色素瘤中下调有利于产生耐药性）会增加富含肿瘤抑制 miRNA、miR-195-5p、miR-152-3p 和 miR-202-3p 的 EVs 的释放。旁观者肿瘤细胞掺入这些 EVs 导致增殖和活力下降，同时 CCND1 和 YAP1 mRNA 水平降低。经 MAPK 抑制剂治疗后，miR-195 EVs 显著降低了 BCL2-L1 蛋白水平，提高了细胞死亡率和治疗效果。此外，通过电穿孔外源性装载 miR-195-5p 的 EVs 减少了体内肿瘤体积，并损害了植入暴露于 MAPK 抑制剂的黑色素瘤细胞的异种移植物的植入和生长。我们的研究表明，miR-195-5p 抗肿瘤活性可以通过 EVs 传播到旁观者细胞，改善黑色素瘤对靶向治疗的反应，并揭示了一种有希望的基于 EV 的策略，可提高携带 BRAF 突变的患者的临床反应。
小细胞肺癌的靶向治疗和生物标志物
小细胞肺癌 (SCLC) 是一种恶性肿瘤，其特征是生长迅速、早期转移和获得性治疗耐药。大多数 SCLC 患者处于广泛期 (ES) 疾病，即首次诊断时转移性疾病已超出半胸腔范围。SCLC 一直被认为是“药物开发的坟墓”，直到最近，化疗仍然是一线和二线治疗的标准治疗方法。与 NSCLC 相比，确定 SCLC 的治疗靶点一直很困难，部分原因是驱动突变主要是功能丧失，涉及肿瘤抑制基因 RB1 和 TP53 或目前无法靶向（例如 MYC 家族成员的扩增）。最近对 SCLC 细胞系、患者样本和代表性小鼠模型的基因表达谱分析已导致 SCLC 的四种主要亚型被提出，这些亚型以四种关键转录调节因子（ASCL1、NEUROD1、POU2F3 和 YAP1）的差异表达为特征。由于该领域研究人员的持续努力，我们对 SCLC 生物学的理解最近确实有了显著提高，但治疗方案仍然令人沮丧。虽然免疫疗法试验的最新结果令人鼓舞，但大多数患者对目前的治疗方案表现出原发性或快速获得性耐药性，这突出表明需要提高疗效并扩大目前治疗策略的范围。在这篇评论文章中，我们将讨论 SCLC 治疗的最新进展，重点关注当前对信号通路的理解、免疫疗法和靶向疗法的作用以及 SCLC 治疗反应的新兴生物标志物。
人类早期脑器官发育的形态动力学
脑器官可以对人脑发育的机械研究，并提供了在不受约束的发育系统中探索自我组织的机会。在这里，我们在荧光标记的人类诱导的多能干细胞产生的无引导的脑类器官上建立了长期的实时光片显微镜，这可以跟踪器官发育的数周的数周来跟踪Tis-Sue形态，细胞行为和亚细胞特征。我们提供了一种新型的双通道，多摩萨克和多蛋白标记策略，融合了一种计算反复运动方法，以同时量化有机体发育中的不同亚细胞特征。我们跟踪肌动蛋白，微管蛋白，质膜，核和核包膜动力学，并在组织状态过渡期间（包括神经上皮诱导，成熟，亮度，亮度和脑部调节）的细胞形态和对齐变化。基于成像和单细胞转录组模态，我们发现发育神经上皮内的腔膨胀和细胞形型组成与涉及细胞外基质（ECM）路径调节剂和机械素的基因的调节程序的调节有关。我们表明，外的矩阵增强了管腔膨胀以及脑形成，并且在没有外源基质的情况下生长的无引导器官会改变形态，随着神经犯罪和尾巴化的组织认同的增加。总的来说，我们的工作为研究人脑形态动力学提供了新的攻击，并支持一种观点，即在大脑区域化过程中，矩阵挂钩的机械感应动力学起着核心作用。矩阵诱导的区域引导和管腔形态发生与Wnt和Hippo（YAP1）信号通路有关，包括对Wnt配体分泌介质（WLS）的空间限制诱导，标志着非远程脑脑脑区域的最早出现。
研究基因表达、生物标志物和多分析物测试
代码 编号 描述 CPT 0006M 肿瘤学（肝脏），利用新鲜肝细胞癌肿瘤组织，测定 161 个基因的 mRNA 表达水平，包括甲胎蛋白水平，以算法报告风险分类器 0007M 肿瘤学（胃肠道神经内分泌肿瘤），利用全外周血对 51 个基因进行实时 PCR 表达分析，以算法报告肿瘤疾病指数的列线图 0019M 心血管疾病，血浆，通过基于适体的微阵列分析蛋白质生物标志物，以算法报告高危人群中 4 年发生冠状动脉事件的可能性 0041U 伯氏疏螺旋体，通过免疫印迹检测 5 个重组蛋白组抗体，IgM 0042U 伯氏疏螺旋体，通过免疫印迹检测 12 个重组蛋白组抗体，IgG 0063U 神经病学（自闭症），通过 LCMS/MS 检测 32 个胺，使用血浆，算法报告为与自闭症谱系障碍相关的代谢特征 0108U 胃肠病学（巴雷特食管），全幻灯片数字成像，包括形态分析、9 种蛋白质生物标志物（p16、AMACR、p53、CD68、COX-2、CD45RO、HIF1a、HER- 2、K20）的计算机辅助定量免疫标记和形态学、福尔马林固定石蜡包埋组织，算法报告为进展为高度发育不良或癌症的风险 0170U 神经病学（自闭症谱系障碍 [ASD]），RNA，下一代测序，唾液，算法分析，结果报告为 ASD 诊断的预测概率 0258U 自身免疫（牛皮癣），mRNA，下一代测序，50-100 个基因的基因表达谱，使用粘性贴片进行皮肤表面收集，算法报告为对牛皮癣生物制剂的反应可能性0263U 神经病学（自闭症谱系障碍 [ASD]），16 种中心碳代谢物（即 α 酮戊二酸、丙氨酸、乳酸、苯丙氨酸、丙酮酸、琥珀酸、肉碱、柠檬酸、富马酸、次黄嘌呤、肌苷、苹果酸、S-磺基半胱氨酸、牛磺酸、尿酸和黄嘌呤）的定量测量，液相色谱串联质谱法 (LC-MS/MS)，血浆，算法分析，结果报告为阴性或阳性（针对 ASD 的代谢亚型）0288U 肿瘤学（肺），mRNA，11 个基因（BAG1、BRCA1、CDC6、CDK2AP1、ERBB3、FUT3、IL11、LCK、RND3、SH3BGR、WNT3A）和 3 个参考基因（ESD、TBP、YAP1）的定量 PCR 分析，福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织，算法解释报告为复发风险评分 0289U 神经病学（阿尔茨海默病），mRNA，通过 24 个基因的 RNA 测序进行基因表达分析，全血，算法报告为预测风险评分 0290U 疼痛管理，mRNA，通过 36 个基因的 RNA 测序进行基因表达分析，全血，算法报告为预测风险评分