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巴里·M·戈德华特靶场东部 - 卢克空军基地
巴里·M·戈德华特山脉建立于 1941 年，位于亚利桑那州西南部，占地超过 170 万英亩，横跨马里科帕、皮马和尤马县。BMGR 分为由卢克空军基地管理的东部和由尤马海军陆战队航空站管理的西部。1999 年《军事土地撤出法案》将土地撤出期限延长至 2024 年，并将土地管理职责从内政部转移到国防部。我们正在将撤离期限延长至 2024 年以后。该靶场的位置、大小和容量，加上其全年的飞行天气，使美国及其盟友能够进行现实战斗训练，包括空对地武器的使用、电子战、战术机动和空中支援。第 56 靶场管理办公室是隶属于卢克空军基地的一个单位，负责监督巴里·M·戈德华特靶场东部和吉拉本德空军辅助场。BMGR 东部是美国空军最大的专用训练场，供美国和盟军飞行员训练，占地超过 105 万英亩。56 RMO 直接支持第 56 战斗机联队的任务以及第 355 和第 162 联队的任务。所提供的服务是独一无二的，因为它整合了一个单一单位的使命，涵盖了包括科学家、操作和空域专家在内的各种技能。
Chameleo：利用人工智能检测变色龙行走方式
[4] Linda Evans、Fred Hardtke、Emily Corbin 和 Wouter Claes。2020 年。伪装的变色龙：在埃及 el-Hosh 遗址的新发现。《考古学和人类学》12，8 (2020)，1–9。[5] 欧洲宠物食品工业联合会 (FEDIAF)。2020 年。事实与数据 2020。https://www.fediaf.org/images/FEDIAF_Facts_and_Figures_2020.pdf [6] Martin S Fischer、Cornelia Krause 和 Karin E Lilje。2010 年。变色龙运动能力的进化，或如何成为树栖爬行动物。《动物学》113，2 (2010)，67–74。[7] Olivier Friard 和 Marco Gamba。 2016. BORIS：一款免费、多功能的开源事件记录软件，可用于视频/音频编码和实时观察。《生态学与进化方法》7，11（2016），1325–1330。[8] Klaus Greff、Rupesh K Srivastava、Jan Koutník、Bas R Steunebrink 和 Jürgen Schmidhuber。2016. LSTM：搜索空间漫游。《IEEE 神经网络与学习系统汇刊》28，10（2016），2222–2232。[9] Anthony Herrel、Krystal A Tolley、G John Measey、Jessica M da Silva、Daniel F Potgieter、Elodie Boller、Renaud Boistel 和 Bieke Vanhooydonck。2013. 缓慢但坚韧：变色龙奔跑和抓握能力分析。 《实验生物学杂志》216，6（2013），1025–1030。[10] Timothy E Higham 和 Bruce C Jayne。2004。蜥蜴在斜坡和栖木上的运动：树栖专化者和陆栖通才者的后肢运动学。《实验生物学杂志》207，2（2004），233–248。[11] Mayank Kabra、Alice A Robie、Marta Rivera-Alba、Steven Branson 和 Kristin Branson。2013。JAABA：用于自动注释动物行为的交互式机器学习。《自然方法》10，1（2013），64–67。 [12] Mary P Klinck、Margaret E Gruen、Jérôme RE del Castillo、Martin Guillot、Andrea E Thomson、Mark Heit、B Duncan X Lascelles 和 Eric Troncy。2018 年。通过随机临床试验，开发了供看护人/主人 MI-CAT (C) 使用的蒙特利尔猫关节炎测试工具，并对其初步效度和信度进行了评估。《应用动物行为科学》200 期 (2018)，第 96-105 页。[13] JB Losos、BM Walton 和 AF Bennett。1993 年。《肯尼亚变色龙的冲刺能力与粘着能力之间的权衡》。《功能生态学》(1993)，第 281-286 页。[14] Tom Menaker、Anna Zamansky、Dirk van der Linden、Dmitry Kaplun、Aleksandr Sinitica、Sabrina Karl 和 Ludwig Huber。 2020 年。面向数据驱动的动物行为模式自动分析方法。第七届动物-计算机交互国际会议论文集。1-6。[15] Nikola Mijailovic、Marijana Gavrilovic、Stefan Rafajlovic、M Ðuric-Jovicic 和 D Popovic。2009 年。从加速度和地面反作用力识别步态阶段：神经网络的应用。Telfor 杂志 1, 1（2009 年），34-36。[16] Hung Nguyen、Sarah J Maclagan、Tu Dinh Nguyen、Thin Nguyen、Paul Flemons、Kylie Andrews、Euan G Ritchie 和 Dinh Phung。2017 年。使用深度卷积神经网络进行动物识别和鉴别，用于自动野生动物监测。2017 年 IEEE 数据科学与高级分析国际会议 (DSAA)。IEEE，40–49。[17] Matthias Ott。2001 年。变色龙有独立的眼球运动，但在扫视猎物追踪过程中双眼会同步。实验脑研究 139，2（2001 年），173–179。[18] Veronica Panadeiro、Alvaro Rodriguez、Jason Henry、Donald Wlodkowic 和 Magnus Andersson。2021 年。28 款免费动物追踪软件应用程序回顾：当前功能和局限性。实验室动物（2021 年），1–9。[19] Anika Patel、Lisa Cheung、Nandini Khatod、Irina Matijosaitiene、Alejandro Arteaga 和 Joseph W Gilkey。 2020. 揭示未知：使用深度学习实时识别加拉帕戈斯蛇类。动物 10, 5 (2020), 806。[20] Zachary T Pennington、Zhe Dong、Yu Feng、Lauren M Vetere、Lucia Page-Harley、Tristan Shuman 和 Denise J Cai。2019. ezTrack：用于研究动物行为的开源视频分析流程。科学报告 9, 1 (2019), 1–11。[21] Talmo D Pereira、Diego E Aldarondo、Lindsay Willmore、Mikhail Kislin、Samuel SH Wang、Mala Murthy 和 Joshua W Shaevitz。2019. 使用深度神经网络快速估计动物姿势。自然方法 16, 1 (2019), 117–125。[22] Jane A Peterson。 1984. 蜥蜴（爬行动物：蜥蜴）的运动方式，特别是前肢。《动物学杂志》202，1（1984），1-42。[23] Nagifa Ilma Progga、Noortaz Rezoana、Mohammad Shahadat Hossain、Raihan Ul Islam 和 Karl Andersson。2021. 基于 CNN 的毒蛇和无毒蛇分类模型。在国际应用智能与信息学会议上。Springer，216-231。[24] Joseph Redmon、Santosh Divvala、Ross Girshick 和 Ali Farhadi。2016. 您只需看一次：统一的实时物体检测。在 IEEE 计算机视觉与模式识别会议论文集上。779-788。 [25] Karl Patterson Schmidt、Robert F Inger 和 Roy Pinney。1957 年。世界现存爬行动物。纽约花园城汉诺威大厦。[26] Martin Stevens 和 Graeme D Ruxton。2019 年。行为在动物伪装中的关键作用。生物学评论 94, 1 (2019)，116–134。[27] Atsushi Yamazaki、Kazuya Edamura、Koji Tanegashima、Yuma Tomo、Makoto Yamamoto、Hidehiro Hirao、Mamiko Seki 和 Kazushi Asano。2020 年。一种新型活动监测器在评估猫的身体活动和睡眠质量方面的实用性。Plos one 15, 7 (2020)，e0236795。实验动物（2021），1-9。 [19] Anika Patel、Lisa Cheung、Nandini Khatod、Irina Matijosaitiene、Alejandro Arteaga 和 Joseph W Gilkey。 2020。揭示未知：利用深度学习实时识别加拉帕戈斯蛇种。动物 10, 5 (2020), 806。 [20] Zachary T Pennington、Zhe Dong、Yu Feng、Lauren M Vetere、Lucia Page-Harley、Tristan S human 和 Denise J Cai。 2019. ezTrack：用于研究动物行为的开源视频分析管道。科学报告 9、1 (2019)、1-11。 [21] 塔尔莫·D·佩雷拉、迭戈·E·阿尔达隆多、林赛·威尔莫尔、米哈伊尔·吉斯林、塞缪尔·SH·王、马拉·穆尔蒂和约书亚·W·沙维茨。 2019. 使用深度神经网络快速估计动物姿势。《自然方法》16，1（2019），117–125。[22] Jane A Peterson。1984. 蜥蜴（爬行动物：蜥蜴）的运动方式，特别是前肢。《动物学杂志》202，1（1984），1–42。[23] Nagifa Ilma Progga、Noortaz Rezoana、Mohammad Shahadat Hossain、Raihan Ul Islam 和 Karl Andersson。2021. 基于 CNN 的毒蛇和无毒蛇分类模型。在国际应用情报与信息学会议上。Springer，216–231。[24] Joseph Redmon、Santosh Divvala、Ross Girshick 和 Ali Farhadi。 2016. 只需看一次：统一的实时物体检测。在 IEEE 计算机视觉与模式识别会议论文集上。779–788。[25] Karl Patterson Schmidt、Robert F Inger 和 Roy Pinney。1957. 世界上的现存爬行动物。纽约花园城汉诺威大厦。[26] Martin Stevens 和 Graeme D Ruxton。2019. 行为在动物伪装中的关键作用。生物学评论 94, 1 (2019)，116–134。[27] Atsushi Yamazaki、Kazuya Edamura、Koji Tanegashima、Yuma Tomo、Makoto Yamamoto、Hidehiro Hirao、Mamiko Seki 和 Kazushi Asano。2020. 新型活动监测器在评估猫身体活动和睡眠质量中的实用性。 Plos one 15, 7 (2020), e0236795。实验动物（2021），1-9。 [19] Anika Patel、Lisa Cheung、Nandini Khatod、Irina Matijosaitiene、Alejandro Arteaga 和 Joseph W Gilkey。 2020。揭示未知：利用深度学习实时识别加拉帕戈斯蛇种。动物 10, 5 (2020), 806。 [20] Zachary T Pennington、Zhe Dong、Yu Feng、Lauren M Vetere、Lucia Page-Harley、Tristan S human 和 Denise J Cai。 2019. ezTrack：用于研究动物行为的开源视频分析管道。科学报告 9、1 (2019)、1-11。 [21] 塔尔莫·D·佩雷拉、迭戈·E·阿尔达隆多、林赛·威尔莫尔、米哈伊尔·吉斯林、塞缪尔·SH·王、马拉·穆尔蒂和约书亚·W·沙维茨。 2019. 使用深度神经网络快速估计动物姿势。《自然方法》16，1（2019），117–125。[22] Jane A Peterson。1984. 蜥蜴（爬行动物：蜥蜴）的运动方式，特别是前肢。《动物学杂志》202，1（1984），1–42。[23] Nagifa Ilma Progga、Noortaz Rezoana、Mohammad Shahadat Hossain、Raihan Ul Islam 和 Karl Andersson。2021. 基于 CNN 的毒蛇和无毒蛇分类模型。在国际应用情报与信息学会议上。Springer，216–231。[24] Joseph Redmon、Santosh Divvala、Ross Girshick 和 Ali Farhadi。 2016. 只需看一次：统一的实时物体检测。在 IEEE 计算机视觉与模式识别会议论文集上。779–788。[25] Karl Patterson Schmidt、Robert F Inger 和 Roy Pinney。1957. 世界上的现存爬行动物。纽约花园城汉诺威大厦。[26] Martin Stevens 和 Graeme D Ruxton。2019. 行为在动物伪装中的关键作用。生物学评论 94, 1 (2019)，116–134。[27] Atsushi Yamazaki、Kazuya Edamura、Koji Tanegashima、Yuma Tomo、Makoto Yamamoto、Hidehiro Hirao、Mamiko Seki 和 Kazushi Asano。2020. 新型活动监测器在评估猫身体活动和睡眠质量中的实用性。 Plos one 15, 7 (2020), e0236795。在国际应用情报与信息学会议上。Springer，216–231。[24] Joseph Redmon、Santosh Divvala、Ross Girshick 和 Ali Farhadi。2016 年。你只需看一次：统一的实时物体检测。在 IEEE 计算机视觉和模式识别会议论文集上。779–788。[25] Karl Patterson Schmidt、Robert F Inger 和 Roy Pinney。1957 年。世界上现存的爬行动物。纽约花园城汉诺威大厦。[26] Martin Stevens 和 Graeme D Ruxton。2019 年。行为在动物伪装中的关键作用。生物学评论 94, 1 (2019)，116–134。 [27] Atsushi Yamazaki、Kazuya Edamura、Koji Tanegashima、Yuma Tomo、Makoto Yamamoto、Hidehiro Hirao、Mamiko Seki 和 Kazushi Asano。2020 年。新型活动监测器在评估猫体力活动和睡眠质量方面的实用性。Plos one 15, 7 (2020)，e0236795。在国际应用情报与信息学会议上。Springer，216–231。[24] Joseph Redmon、Santosh Divvala、Ross Girshick 和 Ali Farhadi。2016 年。你只需看一次：统一的实时物体检测。在 IEEE 计算机视觉和模式识别会议论文集上。779–788。[25] Karl Patterson Schmidt、Robert F Inger 和 Roy Pinney。1957 年。世界上现存的爬行动物。纽约花园城汉诺威大厦。[26] Martin Stevens 和 Graeme D Ruxton。2019 年。行为在动物伪装中的关键作用。生物学评论 94, 1 (2019)，116–134。 [27] Atsushi Yamazaki、Kazuya Edamura、Koji Tanegashima、Yuma Tomo、Makoto Yamamoto、Hidehiro Hirao、Mamiko Seki 和 Kazushi Asano。2020 年。新型活动监测器在评估猫体力活动和睡眠质量方面的实用性。Plos one 15, 7 (2020)，e0236795。
F/A-18 韩国 - RetroGamer.biz
Dave Putze 于 1984 年 12 月毕业于宾夕法尼亚州立大学，并被任命为美国海军陆战队少尉。在海军陆战队基础学校毕业后，他参加了佛罗里达州彭萨科拉海军航空站的飞行训练。他以优异的成绩从海军初级飞行训练中毕业，并被选为喷气式飞机飞行员。Dave 于 1987 年 9 月获得了梦寐以求的“金翼勋章”，并在美国海军上完成了航母资格。列克星敦号和美国海军企业号。他的第一个飞机任务是 VMA(AW)-242 的 A-6E 入侵者，他在其中记录了超过 750 小时的飞行时间并进行了一次西太平洋之旅。在驾驶 A-6 期间，Dave 因被选中参加亚利桑那州尤马海军陆战队航空站严格的武器和战术教官 (WTI) 课程而脱颖而出。1990 年初，华盛顿特区海军陆战队总部的一个非正式过渡委员会从其他几名合格的海军陆战队飞行员中挑选了 Dave，让他驾驶全新的 F/A-18D 夜间攻击大黄蜂。回到他以前的中队（现在重新指定为 VMFA(AW)- 242）后，他进行了第二次西太平洋部署和第一次“Cope Thunder - North”演习。在离开 VMFA(AW) –242 前往弗吉尼亚州匡蒂科的学校之前，他已经在舰队海军陆战队中累计驾驶大黄蜂超过 850 小时。在弗吉尼亚州的两栖作战学校就读期间，Dave 接受了面试，随后被选为内华达州法伦海军航空站著名的海军打击作战中心 (NSWC) 的教官。在 NSWC 任职期间，他的职责包括（除了驾驶 F/A-18 之外）海军航空联队教官/评估员、任务规划和预览系统模型经理以及 F/A-18 教官飞行员。1996 年，Dave 退役。虽然他仍然是海军陆战队预备役少校，但他目前为联邦快递公司驾驶波音 727 飞机。Dave 与可爱的 Michelle Gilderman 小姐结婚，他们有两个孩子，Nicole 和 Justin。
对 PC20 的思考：项目融合历史与前进之路
2020 年 9 月 23 日，陆军未来司令部司令约翰·M·默里将军在一次圆桌讨论中表示，除当前的作战行动外，融合项目 (PC) 1 是“陆军目前正在发生的最重要的事情”，陆军部长瑞安·D·麦卡锡和陆军参谋长詹姆斯·C·麦康维尔将军均表示同意。融合项目 (PC) 不仅改变了陆军获取新技术的方式，也改变了陆军本身。什么是 PC？它植根于减少作战决策周期所需时间的总体要求。PC 是陆军到 2028 年具备多域作战 (MDO) 能力和到 2035 年做好 MDO 准备的目标的核心。PC 代表着实现陆军作战方式变革的机会。同步所有领域所有 WfF 的协同效应的能力将使陆军能够实现 MDO 的融合原则。虽然 PC 显然侧重于技术，但如果不了解促成其成功的人员和组织，就无法完全实现这一点。PC 诞生于下一代战斗车辆跨职能团队 (NGCV CFT) 的头脑风暴会议，是一项持续的学习活动，汇集了整个陆军企业的新技术和发展中技术。每年都会举行实验活动，以汇聚整个陆军的最新技术开发工作，联合部队和盟军也参与其中，以便在复杂而苛刻的作战实验中更好地指导这些个人工作，类似于未来的作战环境。PC20 最终在亚利桑那州尤马试验场 (YPG) 进行了为期 6 周的技术实验。YPG 因其恶劣的条件而被特别选中，这为试验新技术提供了一个具有挑战性的环境。PC20 的最后一项活动是向陆军、联合部队和选定盟军伙伴的高级领导人展示在 YPG 进行的关键实验，这些高级领导人将于 2020 年 9 月 21 日和 23 日见证。
通过免疫细胞特异性转录组的关联研究
Xianyong Yin, 1,2,3,4,5,6 Kwangwoo Kim , 7 Hiroyuki Suetsugu, 8,9,10 So-Young Bang, 11,12 Leilei Wen, 1,2 Masaru Koido, 9,13 Eunji Ha, 7 Lu Liu, 1,2 Yuma Sakamoto, 8,14 Sungsin Jo, 12 Rui-Xue Leng , 15 Nao Otomo, 8,9,16 Young-Chang Kwon, 12 Yujun Sheng, 1,2 Nobuhiko Sugano , 17 Mi Yeong Hwang, 18 Weiran Li, 1,2 Masaya Mukai, 19 Kyungheon Yoon, 18 Minglong Cai, 1,2 Kazuyoshi Ishigaki, 9,20,21,22 Won Tae Chung, 23 He Huang, 1,2 Daisuke Takahashi, 24 Shin-Seok Lee, 25 Mengwei Wang, 1,2 Kohei Karino, 26 Seung-Cheol Shim, 27 Xiaodong Zheng, 1,2 Tomoya Miyamura, 28 Young Mo Kang, 29 Dongqing Ye , 15 Junichi Nakamura , 30 Chang-Hee Suh, 31 Yuanjia Tang, 32 Goro Motomura, 10 Yong-Beom Park, 33 Huihua Ding , 32 Takeshi Kuroda, 34 Jung-Yoon Choe, 35 Chengxu Li, 4 Hiroaki Niiro, 36 Youngho Park, 12 Changbing Shen, 37,38 Takeshi Miyamoto, 39 Ga-Young Ahn, 11 Wenmin Fei, 4 Tsutomu Takeuchi , 40 Jung-Min Shin, 11 Keke Li, 4 Yasushi Kawaguchi, 41 Yeon-Kyung Lee, 11 Yong-Fei Wang , 42 Koichi Amano, 43 Dae Jin Park, 11 Wanling Yang , 42 Yoshifumi Tada, 44 Yu Lung Lau, 42 Ken Yamaji, 45 Zhengwei Zhu, 1,2 Masato Shimizu, 46 Takashi Atsumi, 47 Akari Suzuki, 48 Takayuki Sumida, 49 Yukinori Okada , 50,51,52 Koichi Matsuda, 53,54 Keitaro Matsuo, 55,56 Yuta Kochi , 57 Japanese Research Committee on Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head, Kazuhiko Yamamoto , 48 Koichiro Ohmura, 58 Tae-Hwan Kim , 11,12 Sen Yang, 1,2 Takuaki Yamamoto, 59 Bong-Jo Kim, 18 Nan Shen , 32,60,61 Shiro Ikegawa, 8 Hye-Soon Lee, 11,12 Xuejun Zhang, 1,2,62 Chikashi Terao , 9,63,64 Yong Cui, 4 Sang-Cheol Bae 11,12
联邦公报/第 90 卷，第 8 期/2025 年 1 月 14 日星期二/...
通过一条 11 英里的发电机连接线连接到 Ten West Link 系列补偿站，该连接线建在 Ten West Link 500 千伏 (kV) 输电线路附近，发电能力为 700 兆瓦或更高。BLM 的行动目的是响应申请人的 ROW 补助金申请，以在 BLM 科罗拉多河区尤马外地办事处管理的公共土地上建造、拥有、运营、维护和退役公用事业规模的太阳能光伏发电设施。采取行动的必要性是由 BLM 在 FLPMA 和 2005 年《能源政策法》下的职责确定的。BLM 已编制了一份 EIS 草案，其中收集了合作机构的意见和在范围界定期间收集的公众意见，以解决项目的直接、间接和累积影响。EIS 草案分析了四种替代方案。根据“不采取行动”方案，BLM 不会批准 ROW，并且该项目不会在 BLM 管理的土地上建设。根据“拟议行动”，BLM 将为该项目授予 ROW，该项目的净发电能力高达 700 兆瓦交流电，占地 5,029 英亩，由 BLM 管理。该项目将包括太阳能光伏组件、直流电缆和组合开关设备、逆变器、电压收集系统、变压器、监控和控制系统、运营和维护设施、地上电气连接线，以及可能的电池储能系统和项目变电站。该项目将通过 Ten West Link 500kV 串联补偿站连接到区域输电系统。申请人已将众多设计特征纳入拟议项目，这些特征将得到拟议行动的批准，以避免或尽量减少施工、运营和退役期间的不利环境影响，包括一条未设围栏的野生动物活动走廊，以允许野生动物进入附近沙漠冲刷区的栖息地。这些计划和程序作为拟议发展计划和环境影响报告草案的附录提供。访问保留替代方案将采用与拟议行动相同的技术和设计，但还将根据太阳能电池阵列区域内现有的清单路线纳入额外的公共访问路线走廊。以土壤为重点的替代方案将采用与拟议行动相同的技术和设计，但还将包括特殊管理
图埃勒的建筑规范变更未获得任何分数...
撰稿人 外界一直流传着关于外星人目击事件和世界末日武器的神秘传说，但实际上，达格威试验场并不像某些人声称的那样神秘。该设施是美国陆军规模最大、最偏远的设施之一，专门从事研究和开发，帮助保护士兵在反恐战争中的安全，训练消防员和其他急救人员应对可能发生的生物或化学袭击，测试可能有助于美国作战部队的武器，并偶尔为 NASA 提供太空任务帮助。达格威也是图埃勒县最大的雇主，拥有 1,400 多名员工。其中约 1,000 人是平民，从研究人员到学校教师，但只有 29 名员工是军人。该基地由陆军上校 Greg Olson 领导，他于 2005 年接任该职位，并将在大约六个月后离职。Olson 最近接受了《Transcript》的采访，讨论了目前的运营情况以及该设施的长期未来：问：近年来，Dugway 的使命发生了怎样的变化？自 2005 年 7 月接任以来，您个人促成了哪些重大变化？您对该设施的长期目标是什么？答：自 2001 年以来 — — 我认为这可能是一个好的起点 — — 任务方面的工作量增加了两倍。我们正在进行更多测试，我们正在与其他政府机构（如国土安全部、联邦调查局）进行更多合作，并为国民警卫队做更多工作。我认为我每天都在影响变革。我们进行了人事变动。我们进行了组织变动。我们影响了最近刚刚完成的一项战略计划。它有四个关键策略，可能有 20 个目标和 50 个目的。这就是我希望每个人在未来五六年内关注的重点，但这显然取决于即将上任的新领导层。该计划涉及：我们需要做什么才能拥有最好的员工队伍？我们需要做什么才能拥有最好的客户服务？我们需要做些什么来提高我们的核心竞争力？我们需要做些什么来改善我们的业务实践？这些基本上就是策略，每个策略都有相关的目标。问：就基地调整和关闭委员会 (BRAC) 而言，达格威的未来有保障吗？答：我认为你永远不能说你完全安全。我们拥有所有环境许可证，这些许可证很难获得。但我认为我们目前状况良好，而且我们拥有很多优势，因此我认为关闭 Dugway 试验场是个糟糕的主意。首先，我们在这里进行全国的化学和生物测试，我们之所以能够这样做，有三个原因：我们拥有大量土地——超过 800,000 英亩。我们拥有一群受过良好教育的科学家——近 60 名博士在这里工作。这种体验在其他地方是不存在的。我不会告诉任何人我们能抵御 BRAC 的攻击。</div>但我们拥有很多优势，因此如果 BRAC 再次关闭，我们应该能够很好地坚持下去。问：尤马试验场和测试中心等类似基地的竞争如何？杜格威最大的资产是其广阔的空间吗？
剪接修饰药物的特异性、协同作用及机制
标题：剪接修饰药物的特异性、协同作用和机制作者：Yuma Ishigami 1,*、Mandy S. Wong 1,†,*、Carlos Martí-Gómez 1、Andalus Ayaz 1、Mahdi Kooshkbaghi 1、Sonya Hanson 2、David M. McCandlish 1、Adrian R. Krainer 1,‡、Justin B. Kinney 1,‡。附属机构：1. 冷泉港实验室，纽约州冷泉港，邮编 11724，美国。2. Flatiron 研究所，纽约州纽约，邮编 10010，美国。注：* 同等贡献。† 现地址：Beam Therapeutics，马萨诸塞州剑桥，邮编 02142，美国。 ‡ 通讯：krainer@cshl.edu (ARK)、jkinney@cshl.edu (JBK)。摘要：针对前 mRNA 剪接的药物具有巨大的治疗潜力，但对这些药物作用机制的定量理解有限。在这里，我们介绍了一个生物物理建模框架，可以定量描述剪接修饰药物的序列特异性和浓度依赖性行为。使用大规模并行剪接分析、RNA 测序实验和精确剂量反应曲线，我们将该框架应用于两种用于治疗脊髓性肌萎缩症的小分子药物 risdiplam 和 branaplam。结果定量地确定了 risdiplam 和 branaplam 对 5' 剪接位点序列的特异性，表明 branaplam 通过两种不同的相互作用模式识别 5' 剪接位点，并反驳了 risdiplam 在 SMN2 外显子 7 处活性的现行双位点假说。结果还更普遍地表明，单药协同作用和多药协同作用在促进外显子插入的小分子药物和反义寡核苷酸药物中广泛存在。因此，我们的生物物理建模方法阐明了现有剪接修饰治疗的机制，并为合理开发新疗法提供了定量基础。简介 替代性前 mRNA 剪接已成为药物开发的主要焦点 1-11。美国食品药品管理局批准的首个剪接校正药物是 nusinersen (又名 Spinraza™)，它是一种反义寡核苷酸 (ASO)，用于治疗脊髓性肌萎缩症 (SMA) 12–14。Nusinersen 通过结合 SMN2 前 mRNA 内含子 7 中的互补位点发挥作用，从而阻断剪接抑制剂 hnRNPA1/A2 的 RNA 结合，促进 SMN2 外显子 7 的包含，并挽救全长 SMN 蛋白表达。由于 nusinersen 分子较大且带负电荷，因此无法有效穿过血脑屏障，而是通过鞘内输送到脑脊液 14。小分子药物 risdiplam (又名 Evrysdi™ 或 RG7916；图 1A) 也被批准用于治疗 SMA 15–17。与 nusinersen 一样，risdiplam 可挽救 SMN2 外显子 7 的插入。与 nusinersen 不同，risdiplam 能够穿过血脑屏障，可以口服。结构数据显示，risdiplam 可结合并稳定由 5' 剪接位点 (5'ss) RNA 和 U1 snRNP 在特定 5'ss 序列处形成的复合物 18,19 。不过，RNA 序列编程 risdiplam 活性的定量方式尚未确定。使问题复杂化的是，两项研究表明 risdiplam 通过与外显子 7 内的第二个 RNA 位点结合进一步刺激 SMN2 外显子 7 的包含 18,20 ，并且该第二个 RNA 结合位点的存在显着增加了 risdiplam 对 SMN2 外显子 7 相对于人类转录组中所有其他 5'ss 的特异性。这种双位点假说已成为 risdiplam 药理特异性的主流解释 1,19,21–50 。然而，risdiplam 识别该第二个 RNA 位点的机制仍不清楚，该第二个 RNA 位点对 risdiplam 激活 SMN2 外显子 7 的定量影响也不清楚。第二种小分子药物 branaplam (又名 NVS-SM1 或 LMI070；图 1B) 也通过将 U1/5'ss 复合物靶向特定的 5'ss 序列来促进 SMN2 外显子 7 的包含 18,51,52。Branaplam 最初是为治疗 SMA 而开发的，但似乎比 risdiplam 具有更多的脱靶效应 18,21，因此不再用于此适应症 53。根据 risdiplam 的双位点假说，有人提出，相对于 risdiplam，branaplam 的脱靶行为增加至少部分是由于 branaplam 不与 SMN2 外显子 7 内的第二个位点结合 18。幸运的是，branaplam 的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的毒性伪外显子。因此，branaplam 被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57。 branaplam 的另一个脱靶位点，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也布拉纳普兰不与 SMN2 外显子 7 18 内的第二个位点结合。巧合的是，布拉纳普兰的一个脱靶效应是激活基因 HTT 中的有毒伪外显子。因此，布拉纳普兰已被提议作为亨廷顿氏病的潜在治疗方法 54–57 。布拉纳普兰的另一个脱靶效应，即基因 SF3B3 中的伪外显子，也
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