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针对转录因子YY1进行癌症治疗
简单总结：癌症是一个全球性的健康问题，后果严重。某些基因被称为转录因子 (TF)，在许多肿瘤中过度活跃。针对这些 TF 可能是对抗癌症的有效方法。其中一种 TF 被称为阴阳 1 (YY1)，在肿瘤发展中起着重要作用。在临床前研究中，抑制 YY1 已显示出减缓肿瘤生长、促进细胞死亡和提高化疗效果的前景。最近的研究表明，将 YY1 抑制与免疫疗法相结合可能会提高治疗效果。然而，开发专门针对 YY1 的药物并将其输送到肿瘤中存在挑战。本综述探讨了 YY1 生物学、其在癌症中的作用以及针对 YY1 的各种策略，包括小分子抑制剂、RNA 干扰和基因编辑技术。这些发现强调了 YY1 靶向治疗的临床意义以及可以改善患者预后的新治疗方法的潜力。
YY1的N末端调节锌膜的DNA和RNA结合亲和力，以及意外的核酸结合结构域
Present Address: Jimmy Elias, Molecular Genetics and Cell Biology, University of Chicago, Chicago, IL, 606037, USA Present Address: Jane J. Rosin, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA Present Address: Amanda J. Keplinger, Molecular Genetics and Cell Biology, University of Chicago, Chicago, IL, 606037, USA目前的地址：Alexander J. Ruthenburg，《分子遗传学和细胞生物学》，芝加哥大学，芝加哥，伊利诺伊州606037，美国，美国
授予纯化表明，PRC2和其他广泛报道的染色质蛋白似乎直接与RNA Invivo
polycomb抑制性复合物2（PRC2）与许多RNA结合，并已成为报告非编码RNA（LNCRNA）调节基因表达多长时间的核心参与者。然而，支持特定的LNCRNA-PRC2相互作用的生化证据与功能性证据之间存在越来越多的差异，这表明PRC2通常对于lncRNA功能是可分配的。在这里，我们重新审查了PRC2的RNA结合的证据，并表明许多报告的相互作用可能不会在体内发生。使用人和小鼠细胞系中体内交联的RNA-蛋白复合物的纯化，我们观察到损失可检测到的RNA与PRC2结合的可检测到的RNA损失，并以前报道的与染色质相关的蛋白相关的蛋白质与其他相关蛋白相关蛋白（尽管CTCF，YY1等）与其他（CTCF，YY1等）结合（其他），但仍绘制了其他（其他）插入其他（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（其他）（inter）（其他）（其他）（其他）（TEET）（inter）（其他）（inter）（其他）（inter）（其他）（inter）。综上所述，这些结果表明，重新评估RNA结合在编排各种染色质调节机制方面的广泛作用。
JAC1 靶向 YY1 介导的 JWA/p38 MAPK 信号传导以抑制 TNBC 中的增殖并诱导细胞凋亡
以剂量依赖性方式调节，同时，JAC1处理MDA-MB-231和SUM1315细胞24h后，Bax和cleaved-caspase3均上调（图3E）。细胞周期测定显示，用5 mM JAC1处理两种TNBC细胞24h后，G1期细胞增多，S期细胞明显减少。此外，JAC1对细胞周期阻滞的影响在SUM1315细胞中比在MDA-MB-231细胞中更敏感（图3F-I）。当用JAC1处理TNBC细胞24h时，p21和CDK6（不是CDK4）的表达增加，但cyclin D1被明显抑制（图3J）。数据还显示JAC1对p21的作用比对cyclin D1更敏感。综上所述，这些结果表明 JAC1 在细胞凋亡和细胞周期停滞中发挥双重作用。
Elis章 Anna R. Bitted Creation -Cross Carlo
- “神经疾病中的EN代谢IV版” IRCCS基金会Mondino，Pavia2024。- “看见是相信的 - 荧光显微镜的样品准备”，大型工具中心，帕维亚2024。- “ CRISPR革命 - 教育工作者和CRISPR伦理学家的课程”，EMBL 2024。- “网络研讨会：生物学和医学中的人工智能”，Ghislieri 2024 Foundation。- “ RKIP和YY1在癌症，糖尿病和心血管疾病中的预后和治疗意义”，Catania 2023。- “下一代测序：从基因到基因组”，Catania2023。- “工作场所的健康与安全”，Catania2022。
人类增强子和启动子序列的兼容性规则
它们的活性如何结合起来控制 RNA 表达仍不清楚。在这里，我们设计了一种高通量报告基因检测方法，称为 ExP STARR-seq（增强子 x 启动子自转录活性调控区测序），并用它来检查人类 K562 细胞中 1,000 个增强子和 1,000 个启动子序列的组合兼容性。我们确定了增强子-启动子兼容性的简单规则：大多数增强子以相似的量激活所有启动子，并且内在增强子和启动子活性相乘地结合起来决定 RNA 输出（R 2 =0.82）。此外，两类增强子和启动子显示出微妙的优先效应。管家基因的启动子含有内置的激活基序，例如 GABPA 和 YY1 等因子，这降低了启动子对远端增强子的反应性。可变表达基因的启动子缺乏这些基序，对增强子表现出更强的反应性。总之，对增强子-启动子兼容性的系统评估表明，通过增强子和启动子类别调整的乘法模型可以控制人类基因组中的基因转录。
多核算方法
RING1和YY1结合蛋白（RYBP）主要被称为抑制器，是非典型的PolyComb抑制性复合物1（NCPRC1S）的核心成分。然而，还描述了RYBP的几种NCPRC1独立函数。我们先前报道说，RYBP是小鼠胚胎发育的本质，Rybp null突变体胚胎干细胞不能在体外形成收缩的心肌细胞（CMC）。我们还表明，在rybp -null突变CMC中未表达plagl1，通常在先天性心脏病（CHD）中突变的心脏转录因子。然而，未揭示RYBP如何调节PLAGL1表达的基本机制。在这里，我们证明了RYBP与NKX2-5合作以转录激活Plagl1基因的P1和P3启动子，并且这种激活是NCPRC1无关的。我们还表明，驻留在PLAGL1基因座中的两个非编码RNA也可以调节plagl1启动子。最后，PLAGL1能够激活TNNT2，这是转染HEK293细胞中CMC的收缩力很重要的基因。我们的研究表明，RYBP对plagl1的激活对于肌节开发和收缩力很重要，并表明RYBP通过其调节功能可能有助于CHD的发展。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 Largazole 抑制 SP1 和 BRD4，使一组超级增强子失活，并导致有丝分裂染色体错位
组蛋白去乙酰化酶抑制剂已被研究作为癌症和其他疾病的潜在治疗剂。已知 HDI 可促进组蛋白乙酰化，从而导致开放染色质构象并通常增加基因表达。在之前的研究中，我们报告了一组基因，特别是那些由超级增强子调控的基因，可以被 HDAC 抑制剂拉格唑抑制。为了阐明拉格唑抑制基因的分子机制，我们进行了转座酶可及染色质测序、ChIP-seq 和 RNA-seq 研究。我们的研究结果表明，虽然拉格唑治疗通常会增强染色质的可及性，但它会选择性地降低一组超级增强子区域的可及性。这些基因组区域在拉格唑存在下表现出最显著的变化，富含 SP1、BRD4、CTCF 和 YY1 的转录因子结合基序。 ChIP-seq 分析证实 BRD4 和 SP1 在染色质上各自位点的结合减少，特别是在调节基因（如 ID1、c-Myc 和 MCM）的超级增强子上。拉格唑通过抑制 DNA 复制、RNA 加工和细胞周期进程发挥作用，部分是通过抑制 SP1 表达来实现的。shRNA 消耗 SP1 可模拟拉格唑的几种关键生物学效应并增加细胞对该药物的敏感性。针对细胞周期调控，我们证明拉格唑通过干扰中期染色体排列来破坏 G/M 转换，这种表型在 SP1 消耗时也观察到。我们的结果表明，拉格唑通过抑制超级增强子上的 BRD4 和 SP1 发挥其生长抑制作用，导致细胞抑制反应和有丝分裂功能障碍。