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评论文章 - CAR -T细胞疗法
具有多种形式以及无数的遗传和环境因素，癌症仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。癌症研究的进展使人们对推动癌症进展的分子机制有了更深入的了解，从而促进了靶向疗法和免疫疗法的发展。嵌合抗原受体T细胞疗法，通常称为CAR-T细胞疗法，是癌症免疫疗法领域的一种开创性方法。这种创新的治疗方法涉及在基因上设计患者的T细胞，以表达针对特定癌细胞的嵌合抗原受体（CAR）。CAR-T治疗在治疗某些血液学恶性肿瘤方面取得了巨大的成功，尤其是B细胞恶性肿瘤，例如急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CAR-T细胞疗法也有挑战，例如管理副作用，例如细胞因子释放综合征和神经毒性，高治疗成本以及进一步研究以扩大其对实体瘤的适用性。CAR T细胞疗法，例如Kymriah和Yescarta，在复发或难治性癌症患者中表现出令人印象深刻的临床结果，为患有有限治疗方案的人提供了希望。在适度的情况下，反应的长期耐用性需要持续监测和研究。
主题：tafasitamab-cxix（Monjuvi®）IV输液
tafasitamab（Monjuvi）是2020年7月获得食品和药物管理局（FDA）批准的CD19定向的细胞溶解单克隆抗体，并与Lenalidomide结合使用，用于与Learapsed Blyapsity diffiped Blyply（否则）治疗（否则），否则未指定DLB（否则）。淋巴瘤，并且不符合自体干细胞移植（ASCT）的资格。根据总体响应率加速批准，此指示被批准，并且在确认试验中，持续批准可能取决于对临床福利的验证和描述。tafasitamab由Innovator Drug Company赞助，此前已在2014年12月获得孤儿药物来治疗DLBCL。tafasitamab在2021年1月还获得了孤儿指定以治疗卵泡淋巴瘤。tafasitamab的作用是通过与PRE-B和成熟B淋巴细胞表达的CD19抗原结合，从而通过凋亡和免疫效应机制引起B细胞裂解，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞依赖性细胞依赖性细胞吞噬作用。在体外，与单独的Tafasitamab或Lenalidomide相比，Tafasitamab和Lenalidomide的组合增加了DLBCL肿瘤细胞中ADCC活性。针对CD19的其他DLBCL治疗包括Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）和抗CD19抗CD19 CAR T-CELL疗法，例如Axicabtagene ciloleucel（Yescarta），Lisocababtagene Maraleucel（Breyanzi）（Breyanzi）和Tisagenlecelecelecelecel（kymyclecelecel（kymycelecel）。
应对供应商面临的挑战以实现 CAR T 的增长...
嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法代表了个性化癌症治疗的重大进步。作为免疫肿瘤学和基因疗法的交叉领域，患者自身的 T 细胞经过基因改造，可表达与肿瘤抗原结合的合成受体。然后扩增 CAR T 细胞用于临床应用，并注入患者体内以攻击和摧毁化疗耐药性癌症。2017 年，美国批准了首批两种 CAR T 细胞疗法——诺华公司的 Kymriah (tisagenlecleucel) 用于治疗患有 B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿童和青年患者，吉利德/凯特制药公司的 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 用于治疗患有复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤的成人患者。这些产品的推出被誉为变革性的；是合成生物学和个性化细胞癌症疗法首次成功实现商业化的案例。然而，如今，美国只有不到 100 家医院获得提供 CAR T 细胞疗法的认证，而真正为患者实施治疗的医院则少之又少。本文我们将探讨限制提供 CAR T 细胞疗法的机构发展的挑战，重点关注联邦、州和商业付款人以及限制采用和发展的机构内部考虑因素。
医院在输注抗CD19 CAR-T细胞的费用是多少？
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）有可能成为一种主要的创新作为一种新型的癌症治疗，但与价格极高和高度不确定性相关。本研究旨在评估法国抗CD19 CAR-T细胞的医院住院费用。数据是从法国医学信息系统计划（PMSI）收集的，所有医院都与编码9439938的管理药物相关（Tisagenlecleucel，kymriah®）或9440456（2019年1月和2020年1月2日之间）（axageabtagene cieloleucel，Yescarta®）。485医院与注射抗CD19 CAR-T细胞有关，其中44（9％），139（28.7％）和302（62.3％）用于急性淋巴细胞症（所有），tisagenleclecelene and diffbly limflb-cllbclly and difblbclly and difblbcly limplaplane and difblbly limplaplane（tisagenlecleucel） Cileleucel分别。全部Tisagenlecleucel的静置长度分别为37.9、23.8和25.9天，DLBCL中的Tisagenlecleucel和Axicabtagene Cileleucel分别为37.9、23.8和25.9天。tisagenlecleucel的平均每住院费用为372,400欧元，DLBCL的Tisagenlecleucel总共为342,903欧元，axigabtagene cileoleucel的平均费用为342,903欧元。汽车T细胞代表了这些成本的80％以上。n = 13家医院进行了CAR-T细胞注射，两家医院占注射总数的50％以上。本研究提供了有关接受CAR-T细胞治疗的患者住院费用的有限信息的有限信息。除了经济负担外，距离还可能是获得T细胞治疗的重要障碍。
罕见疾病基因治疗的临床应用：综述
摘要 罕见病数量庞大、患病率高，给社会造成了巨大损失。它们的异质性、多样性和性质对管理和治疗都提出了艰巨的临床挑战。在本综述中，我们讨论了罕见病基因治疗临床应用的最新进展，重点关注各种病毒和非病毒策略。在 Luxturna 的背景下讨论了腺相关病毒 (AAV) 载体的使用，Luxturna 获准用于治疗视网膜上皮中的 RPE65 缺乏症。Imlygic 是一种获准用于治疗难治性转移性黑色素瘤的疱疹病毒载体，它将成为针对罕见癌症开发的溶瘤载体的一个例子。Yescarta 和 Kymriah 将展示逆转录病毒和慢病毒载体在自体体外生产嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 中的应用，CAR-T 获准用于治疗难治性白血病和淋巴瘤。类似的逆转录病毒和慢病毒技术可应用于自体造血干细胞，例如 Strimvelis 和 Zynteglo，它们分别是获得许可的腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 和 β-地中海贫血治疗方法。反义寡核苷酸技术将通过 Onpattro 和 Tegsedi（获得许可用于家族性转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性的 RNA 干扰药物）和 Spinraza（一种用于脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的剪接转换治疗方法）进行重点介绍。使用 Zolgensma（一种 AAV 血清型 9 载体）和 Spinraza 可以初步比较 AAV 和寡核苷酸疗法在 SMA 中的有效性。通过这些已上市的基因疗法和基因细胞疗法的例子，我们将讨论此类新技术在以前难以治愈的罕见疾病中的不断扩展的应用。
临时资金算法
•临床专家和PERC同意，唯一目前可公开资助的比较器包括Pola-Br。CAR-T细胞疗法不被认为是与Glofitamab的相关比较，如治疗序列，如果患者有资格获得CAR-T，则在Glofitamab之前会接受它。对于不符合CAR-T的患者，或者无法访问CAR-T，可以给予Glofitamab。•PERC指出，先前未接受含蒽环类药物治疗的患者（例如，懒惰疾病，禁忌症）仍然应有资格用Glofitamab治疗。•关于先前的同种异体SCT，临床专家强调，某些警告包括缺乏GVHD或不再服用免疫抑制疗法，需要在这些患者中使用Glofitamab，但是，没有证据。•在NP30179的研究中，如果他们符合所有资格标准，并且最初在完整的初始Glofitamab治疗方案结束时，患者有资格使用Glofitamab撤退。未指定复发时间。临床专家和PERC表明，可以与临床试验方案保持一致，即，如果患者在初次使用Glofitamab进行初次治疗后，将最多进行12个循环或直到进展，以首先发生，以最大的疗程进行撤退。a toxabtagene cileleucel（yescarta）perc指出，没有足够的证据来定义足够的耐用响应，在考虑撤退之前是合理的。但是，根据临床经验，在未接受治疗的患者中至少有6个月的持久反应可能被认为是合理的。•临床专家一致认为，在临床实践中确定治疗资格的性能状况的要求不太严格，并且可以考虑使用Glofitamab治疗ECOG性能2的患者。
主题：心脏核成像（心肌灌注成像）
Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) is a CD19-directed, genetically-modified autologous T cell immunotherapy that was first approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) in October 2017 for the treatment of adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma after two or more lines of systemic therapy, including diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) not另外指定的（NOS），原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，高级B细胞淋巴瘤和由卵泡淋巴瘤引起的DLBCL。在2021年3月，FDA批准了两种或多种全身性治疗线后的复发或难治性卵泡淋巴瘤（FL）的新指示。这是基于回应率的加速批准，并且对此适应症的持续批准可能取决于确认试验中对临床益处的验证和描述。在2022年4月，FDA批准了另外的大型B细胞淋巴瘤指示。新的适应症是用于对一线化学免疫疗法难治性的大B细胞淋巴瘤患者的治疗，或者在一线化学疗法的12个月内复发。a Toxabtagene cileoleucel先前曾被FDA授予Innovator Drug Company赞助的FDA，用于2014年3月治疗DLBCL，以治疗2016年4月的原发性B-Cell淋巴瘤，以及2016年4月的卵泡淋巴瘤治疗。由Innovator Drug Company赞助的其他孤儿迹象包括对淋巴结和旋转边缘区域淋巴瘤的治疗（2020年3月）。第一个汽车T细胞疗法是Tisagenlecleucela toxabtagene ciloleucel通过用编码嵌合抗原受体（CAR）的转基因对患者自己的T细胞进行重编程，以识别和消除表达CD19表达CD19的恶性和正常B细胞。治疗涉及去除，基因修饰，然后重新侵蚀患者自己的T细胞。a tocialabtagene cileoleucel是第二种由FDA批准的T细胞疗法。
用于T细胞癌症免疫疗法的纳米材料-Mitchell Lab用于T细胞癌症免疫疗法的纳米材料-Mitchell Lab
2017年在收养T细胞治疗（ACT）的癌症治疗中见证了地标，而第一批批准的产品到达。 在那年的8月和10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tisa-Genlecleucel（Kymriah）1和Axipabtagene Ciololeucel（Yescarta）2用于治疗某些B细胞白细胞emias和淋巴瘤。 两种药物都是针对B细胞上CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的例子。 虽然前两种汽车T细胞疗法仍在继续获得其他疾病适应症，年龄组和监管管辖区的批准，但大量额外的T细胞therapies的管道也在不断发展。 的确，在2020年7月，第三辆车T细胞疗法，Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）被批准用于地幔细胞淋巴瘤3。 The pipeline also includes a vari- ety of classes of therapeutic T cells, including CAR T and T-cell receptor engineered-T-cell (TCR-T) therapies against numerous antigens, tumour infiltrating lymphocyte (TIL) therapies derived from a patient's own surgically resected tumour tissue, and cyto- toxic T lymphocytes (CTL) such as those targeting Epstein–Barr病毒抗原用于治疗爱泼斯坦 - 巴尔 - 巴尔病毒阳性淋巴结菌4。 每类T细胞疗法具有其独特的特性（图 1和表1）在特定疾病，患者和治疗环境中使用或多或少具有优势。 在四种类型的T细胞疗法中，仅批准了CD19指导的CAR T细胞用于受限类型的B细胞相关的血液学罐1-3。2017年在收养T细胞治疗（ACT）的癌症治疗中见证了地标，而第一批批准的产品到达。在那年的8月和10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Tisa-Genlecleucel（Kymriah）1和Axipabtagene Ciololeucel（Yescarta）2用于治疗某些B细胞白细胞emias和淋巴瘤。两种药物都是针对B细胞上CD19抗原的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的例子。虽然前两种汽车T细胞疗法仍在继续获得其他疾病适应症，年龄组和监管管辖区的批准，但大量额外的T细胞therapies的管道也在不断发展。的确，在2020年7月，第三辆车T细胞疗法，Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）被批准用于地幔细胞淋巴瘤3。The pipeline also includes a vari- ety of classes of therapeutic T cells, including CAR T and T-cell receptor engineered-T-cell (TCR-T) therapies against numerous antigens, tumour infiltrating lymphocyte (TIL) therapies derived from a patient's own surgically resected tumour tissue, and cyto- toxic T lymphocytes (CTL) such as those targeting Epstein–Barr病毒抗原用于治疗爱泼斯坦 - 巴尔 - 巴尔病毒阳性淋巴结菌4。每类T细胞疗法具有其独特的特性（图1和表1）在特定疾病，患者和治疗环境中使用或多或少具有优势。在四种类型的T细胞疗法中，仅批准了CD19指导的CAR T细胞用于受限类型的B细胞相关的血液学罐1-3。但是，人们普遍认为，针对B细胞成熟抗原的汽车T细胞疗法将很快被批准用于治疗多发性骨髓瘤5-7。此外，在实体瘤应用中还取得了进展，在该宫颈cer 8、9和肉瘤10的TCR-T疗法的TIL疗法中，两者都在最初的研究中显示了有希望的数据后，都开始了关键试验。如果这些试验成功，TIL和TCR-T治疗类别也可能具有批准的治疗方法。用于病毒驱动的癌症的抗病毒CTL在发育方面可能有些落后，但它们在淋巴瘤4和鼻咽癌11，12中表现出临床益处。一般而言，基于T细胞的癌症免疫疗法正在作为诊所13，14中的癌症治疗的强大工具。
RX.PA.048.MPC Actemra IV 本政策的目的是...
参考文献 1. Actemra ® 注射液，用于静脉输注 [处方信息]。加利福尼亚州南旧金山：Genentech；2019 年 6 月。 2. Schoels MM、van der Heijde D、Breedveld FC 等人。阻断白细胞介素 6 在类风湿关节炎和其他炎症性风湿病中的作用：系统文献综述和荟萃分析以形成共识声明。Ann Rheum Dis。2013；72(4)：583-589。 3. Yescarta™ 混悬液，用于静脉输注 [处方信息]。加利福尼亚州圣莫尼卡：Kite Pharma；2019 年 5 月。 4. Kymriah™ 混悬液，用于静脉输注 [处方信息]。新泽西州东汉诺威：Novartis Oncology； 2019 年 6 月。5. Lee DW、Gardner R、Porter DL 等人。细胞因子释放综合征诊断和管理的最新概念。血液。2014；124(2)：188-195。6. NCCN 肿瘤学免疫治疗相关毒性临床实践指南（2021 年 1 版 – 2021 年 2 月 1 日）。© 2021 美国国家综合癌症网络公司。网址为：http://www.nccn.org。2021 年 3 月 24 日访问。7. Ringold S、Angeles-Han ST、Beukelman T 等人。2019 年美国风湿病学会/关节炎基金会青少年特发性关节炎治疗指南：非系统性多关节炎、骶髂关节炎和肌腱炎的治疗方法。 Arthritis Care Res (Hoboken)。2019；71(6):717-734。8. Ringold S、Weiss PF、Beukelman T 等人。2013 年更新了 2011 年美国风湿病学会关于治疗幼年特发性关节炎的建议：对全身性幼年特发性关节炎儿童的药物治疗和对接受生物药物治疗的儿童进行结核病筛查的建议。关节炎风湿病。2013；65(10):2499-2512。9. Singh J、Saag K、Bridges Jr. SL 等人。2015 年美国风湿病学会关于治疗类风湿性关节炎的指南。Arthritis Care Res (Hoboken)。2016；68(1):1-25。 10. NCCN B 细胞淋巴瘤肿瘤学临床实践指南（2021 年第 3 版 – 2021 年 3 月 16 日）。© 2021
再生医学和 CCRM 简介
再生医学，包括细胞和基因疗法，利用（干）细胞、生物材料、分子和基因改造的力量来修复、再生或替换患病细胞、组织和器官。这种方法正在颠覆传统的生物技术和制药行业，有望为心脏病、糖尿病和癌症等毁灭性疾病带来革命性的新疗法。行业 • 2019 年全球再生医学市场价值为 133 亿美元，预计到 2027 年将增长至 734 亿美元，预测期内的复合年增长率为 23.7%。1 • 2019 年，全球再生医学公司筹集了超过 98 亿美元的资金，这是迄今为止融资额第二高的一年。 2 • 到 2021 年，将有大约 100,000 名患者接受 CAR-T 免疫疗法治疗。 3 • 截至 2019 年底，国际监管机构批准的再生医学和先进疗法产品临床试验共计 1,066 项，其中 94 项处于 III 期开发阶段。 2 • 大多数临床试验属于肿瘤学（62%），肌肉骨骼临床试验位居第二（5.6%）。 2 • 与其他工业化国家相比，加拿大在生物医学研发成本竞争力方面排名第二。 4 • 北美占有全球再生医学市场的 39%。 5 再生医学行业活动的强度不断增加。最近，我们看到了以下情况：• 最近批准的一些新的细胞和基因疗法包括加拿大卫生部批准的诺华公司的 Luxturna（2020 年 10 月）和 Kymriah（2018 年 9 月）、美国食品药品管理局批准的 Kite Pharma 公司的 Tecartus（2020 年 7 月）和 Yescarta（2018 年 3 月）和诺华公司的 Zolgensma（2019 年 5 月），以及欧洲药物协会批准的 Bluebird Bio 公司的 Zynteglo（2019 年 3 月）。• 2020 年 3 月，Editas Medicine 和 Allergan 宣布首次在患者体内使用 CRISPR 基因编辑来治疗遗传性失明。• 2019 年 12 月，安斯泰来以 30 亿美元收购 Audentes Therapeutics，扩大了其基因治疗产品范围。 • 2019 年 11 月，Allogene Therapeutics 和加拿大的 Notch Therapeutics 宣布合作研究和开发用于治疗血液癌症的诱导性多能干细胞衍生的同种异体疗法。Notch Therapeutics 于 2019 年成立，是 CCRM 孵化计划的首批“毕业生”。 • 2019 年 8 月，拜耳公司以 10 亿美元收购 BlueRock Therapeutics，表明多伦多有能力研究、制造和商业化突破性疗法。BlueRock Therapeutics 的心脏项目利用了多伦多大学健康网络的 Gordon Keller 博士的知识产权，CCRM 支持制造平台。 • 2018 年 7 月，AVROBIO 在纳斯达克首次公开募股中筹集了超过 1 亿美元。