2型糖尿病(T2DM)在21世纪(国际糖尿病联合会(IDF),2022年)以惊人的速度增长。T2DM及其并发症在所有地区都带来了沉重的疾病负担(Ali等,2022)。确定与T2DM发展有因果关系的因素可以为预防疾病提供重要的证据基础,并促进新治疗策略的发展。肠道菌群(GM)是一个复杂的生态系统,由大约4×10 13种共生细菌,原生动物,真菌,古细菌和病毒组成(Chen等,2021; Martino等,2022)。gm参与了人体的各种生理活性,例如代谢,炎症过程和免疫反应(Fan and Pedersen,2021; Gill等,2022)。越来越多的证据表明,转基因在T2DM等代谢疾病中起重要作用(Gurung等,2020)。T2DM患者患有代谢疾病和慢性炎症状态,并伴有GM障碍(Yang等,2021)。还发现了GM组成的变化与T2DM的发展以及相关并发症的显着关联(Iatcu等,2021),例如,门类细菌群/企业的不平衡与近距离渗透性相关联,与近距离渗透性相关联,并渗透性渗透性,伴有细胞质,伴有细胞质,并渗透性,并伴有细胞处理效果。随后的DM的炎症反应特征(Iatcu等,2021)。也已经报道了几种细菌,例如发酵乳杆菌,足底和酪蛋白,罗斯伯里亚肠道,akkermansia muciniphila和fragilis菌丝,通过降低流量疗法和维持肠道的速度(IIAT)(降低dm)的风险,通过降低DM发育的风险来发挥保护作用(20)。 尽管如此,有必要区分引起疾病的GM的特征以及疾病或其治疗引起的疾病的特征。 孟德尔随机化(MR)是评估可观察到的可修改暴露或危险因素与临床相关结果之间观察到的关系的因果关系的宝贵工具(Sekula等,2016)。 由于孟德尔的种族隔离和独立的分类法,它可以消除与传统观察性流行病学研究相比,可以消除混杂的偏见,并促进了出现的因果途径的分离表型分组风险也已经报道了几种细菌,例如发酵乳杆菌,足底和酪蛋白,罗斯伯里亚肠道,akkermansia muciniphila和fragilis菌丝,通过降低流量疗法和维持肠道的速度(IIAT)(降低dm)的风险,通过降低DM发育的风险来发挥保护作用(20)。尽管如此,有必要区分引起疾病的GM的特征以及疾病或其治疗引起的疾病的特征。孟德尔随机化(MR)是评估可观察到的可修改暴露或危险因素与临床相关结果之间观察到的关系的因果关系的宝贵工具(Sekula等,2016)。由于孟德尔的种族隔离和独立的分类法,它可以消除与传统观察性流行病学研究相比,可以消除混杂的偏见,并促进了出现的因果途径的分离表型分组风险
糖尿病是指具有高血糖的慢性流行代谢疾病。国际糖尿病联合会(IDF)的最新统计数据表明,到2019年,全球约有4.63亿成年人(年龄在20至79岁之间)将患有糖尿病;到2045年,糖尿病患者的人数估计达到7亿(1)。糖尿病并发症已被发现是糖尿病患者死亡的主要原因(2),其中76.4%的糖尿病患者至少报告了一种并发症(3)。糖尿病性肾脏疾病(DKD)是糖尿病的主要微血管并发症,其特征在于高患病率,死亡率和治疗成本,但较低的意识和预防和治疗率较差(4)。在中国,近20-40%的糖尿病患者患有DKD,而DKD的意识率低于20%,治疗率甚至低于50%(5)。DKD的典型进展是指尿白蛋白排泄的初始增加(称为微藻尿症),该尿伴随着大量蛋白尿,随后肾功能的快速下降。结果,蛋白尿已被认为是从传统角度开始肾功能下降的初始途径(6)。但是,由于发现许多蛋白尿患者可以自发地恢复到正常的白蛋白排泄率,或者是基于DKD的综合风险管理(7-11),因此上述理论受到了挑战。尽管增加的筛选频率可以避免延迟诊断,但这并不均匀地实现。在此基础上,微量白蛋白尿作为DKD的传统标志和干预的最佳机会的有效性受到挑战,因为DKD在发作过程中通常是阴险的(12)。尽管肾脏活检能够将DKD与糖尿病肾脏疾病(NDKD)区分开,但尚未验证黄金标准以评估DKD的发展。此外,DKD的预防,早期诊断和治疗在降低糖尿病患者心血管事件的发生率并改善其生存率和生活质量方面具有重要意义。因此,迫切需要
头颈癌是全球第六个最常见的癌症(Warnakulasuriya,2009年),口服和口咽癌是最常见的亚型。烟草和酒精消耗(Hashibe等,2009),人乳头瘤病毒(HPV)感染(Ang等,2010)和特定的性行为(Heck等,2010)已被认为是口腔和口腔和口腔咽部癌症癌症危险因素。最近,人们对癌症与微生物组之间的联系越来越多。特别是,在肠道微生物组中已经观察到癌症相关的生物标志物(Cullin等,2021)。肠道菌群是肠道中存在的细菌种类的集合。肠道微生物在肿瘤中的作用可以分为局部和远端角色(Matson等,2021)。除了特异性肠道微生物在局部致癌作用中具有的重要作用外,肠道微生物还可以改变宿主的整体免疫系统,从而导致癌症(Castellarin等,2012; Amieva and Peek,2016)。肠道微生物与肠上皮之间存在天然的解剖屏障,主要由分泌肠道粘液的杯状细胞组成(Kim和Ho,2010)和产生抗菌肽的细胞(Salzman等人(Salzman et al。,2007))。因此,肠道微生物与免疫系统之间的接触受到限制。但是,特定的微生物会影响肠道屏障的完整性。益生菌调节免疫系统是一种潜在的抗肿瘤策略(Vétizou等,2015)。当这种完整性被破坏时,癌的数量越来越多,通过受损的肠道障碍循环(Rajagopala等,2017);此外,诱导了炎症或免疫抑制,在促进癌症中起间接作用(Yu and Schwabe,2017)。An example illustrating this distal role is that the gut microbiota can promote hepatocellular carcinoma and pancreatic cancer growth/progression/invasion and metastasis, which contain no known microbiome, by elevating cancer- promoting in fl ammatory microbial-associated molecular patterns such as lipopolysaccharides ( Dapito et al., 2012 ; Ochi et al., 2012 ).肠道微生物可以通过调节肠上皮屏障的原发性和继发性淋巴机构来调节免疫力,从而影响肿瘤微环境(Gopalakrishnan等,2018)。先前已经报道了肠道微生物与肠肿瘤敏感性之间的关联(Yachida等,2019)。肠道微生物群已被证明通过调节免疫细胞功能,影响炎症反应,调节免疫耐受性(Zhou等,2021)和产生代谢物(Zhang等,2019)。然而,肠道菌群与肠胃外肿瘤(尤其是口咽和口服癌症)之间的因果关系尚不清楚。Mendelian随机化(MR)是一种统计方法,用于根据工具变量(遗传变异)评估暴露与结果之间的因果关系,可以看作是随机对照试验(RCT)的自然类似物。因此,我们旨在研究肠道菌群是否与口服和与传统的黄金标准RCT相反,参与者根据其基因型分配,从而减少了反向因果关系和混杂因素(例如道德和社会经济因素)的影响。
夏尔默斯技术大学的生命科学系,SE412 96哥德堡,瑞典B天津工业生物技术研究所,中国科学学院,蒂安金300308,pr中国C中国生命科学学院,中国科学学院,北欧科学学院,北北方,北方,北部。深圳高级技术研究所,中国科学院,深圳518055,中国Pr中国e工程生物学主要实验室低碳工业研究所,工业生物技术学院,中国科学院,中国科学院DK2200哥本哈根,丹麦G Novo Novo Nordisk生物维护基金会,丹麦技术大学DK2800 Kongens Lyngby,丹麦
雌激素调节鱼和其他脊椎动物中的许多生殖过程。在鱼类中,大脑,垂体和肝脏是脑垂体 - 甲状腺肝轴雌雄同体的主要作用部位。在脑因子的影响下,垂体合成促性腺激素,在雌性鱼类中,促促性蛋白刺激雌二醇的合成,从而刺激肝脏中的卵巢生成(1,2)。雌激素还通过大脑和垂体中的反馈机制来调节促性腺激素的合成并释放(3-5)。因此,作用在雌激素靶组织(例如肝脏和垂体)上的雌激素化合物有可能干扰鱼类的生殖过程。在过去的几十年中,环境中的内分泌破坏化学物质(EDC),尤其是模仿人为化合物(Xenostrogens)的雌激素,引起了人们对它们对人类和野生动植物健康的潜在影响的担忧(6,7)。工业化合物,例如增塑剂双酚A(BPA)和药物雌激素乙基甲二醇(EE2),是在环境中无处不在的内分泌干扰物中广泛研究的(8-12)。BPA是一种高生产量工业化学化学化学物质,主要用于制造塑料产品和使用的环氧树脂,例如,食品包装金属罐的表面涂层(13)。BPA已被证明具有雌激素作用,也可能导致代谢破坏(14、15)。最近的研究还报道说,许多BPA替代方案具有与BPA相似的内分泌干扰作用(13,16)。ee2用于避孕药中,经常在家庭污水中检测到,并可能污染水生环境(17 - 19)。ee2是一种有效的雌激素,许多研究都记录了其内分泌干扰作用,例如卵黄蛋白的合成增加,男性鱼类女性化,生育率降低和人口下降(12,20 - 20 - 26)。大多数研究都研究了这些EDC在鱼类中的分子效应,主要使用有限的生物标志物(例如植物生成素)(27,28)。虽然雌激素反应式生物标志物在暴露于雌激素方面具有丰富的信息,但它们提供了有限的有关影响的潜在目标和过程的信息。最近的一些基于转录组的研究表明,OMICS确定可能提供更多见解
糖尿病足溃疡(DFUS)是糖尿病最常见且高度残疾的并发症之一,其特征是持续的脚步溃疡具有高感染率和截肢的风险,对患者生活质量和公共卫生系统构成了重大挑战(1)。根据数据预测,到2030年,全球糖尿病人口估计约为4.39亿(2)。在糖尿病患者中,大约30%的人会在其一生中出现足球溃疡(3),其中一部分患者因溃疡恶化而受到截肢的风险。研究表明,到2050年,三分之一的美国人将患有糖尿病,多达34%的糖尿病患者将在其一生中发展糖尿病足溃疡(DFU)(4)。DFU是成年糖尿病患者的严重并发症(5),一生中约有19%-34%的人足性溃疡,随着患者的年龄和医疗保健的复杂性,这种风险会增加(6)。DFU可以导致严重的结果,例如感染,截肢和死亡,在3 - 5年内复发率为65%(7),截肢率为20%,5年死亡率高达50%-70%(8)。尽管在多学科预防和早期筛查方面取得了进步,但在某些地区,截肢率却有所提高,尤其是影响年轻个人和少数群体,突出了DFU管理中的差异和不平等现象(9)。此外,糖尿病患者的免疫功能降低并降低了感染性(10),进一步增加了与DFU相关感染的风险(11)。在这些机制中,持续的炎症反应和组织受损(12)被认为是DFU的进展中的关键驱动因素。最近的研究表明,CXCR4基因在诸如细胞迁移,炎症调节和组织修复等过程中起重要作用(13),并且CXCR4的异常表达被认为是多种慢性条件下疾病进展的驱动力(14,15)。cxcr4在各种细胞类型(16)中表达,并通过其配体CXCL12调节细胞迁移,增殖和炎症反应(17)。研究表明,CXCR4在诸如DFU之类的慢性伤口中异常表达,可能导致
多发性硬化症(MS)是影响中枢神经系统的最常见的慢性炎性脱髓鞘疾病之一(1)。它经常导致年轻人的残疾和复发性发作的高率,从而导致感觉,活动能力和认知功能受损(2)。目前,MS在全球范围内影响280万人,并在每5分钟的平均年龄32岁时被诊断为一个人(3)。不幸的是,现有证据不足以确定药物治疗在停止或逆转MS的进展方面的有效性,这主要是由于对驱动其发病机理的基本机制的理解有限。免疫机制在MS的进展中起着至关重要的作用,导致神经系统损害。异常激活淋巴细胞,特定的CD8 +和CD4 + T细胞,有助于活性MS病变中少突胶质细胞和神经元的破坏(4)。此外,MS患者经常表现出增加的外周血Th17细胞和血清中Th17相关细胞因子水平升高(5)。b细胞也参与整个疾病各个阶段的病变形成,如MS中存在寡克隆带的表明(6)。鉴于这些发现,许多当前的临床努力集中在基于免疫的疗法上,例如抑制自身反应性T细胞,调节性T细胞的激活(TREG)和B细胞活性的调节以防止此类疾病的复发(7,8)。MS和外周免疫细胞之间的因果关系尚不清楚,需要进一步研究。但是,重要的是要注意,由于研究仅检查了一些常见的免疫细胞子集,因此当前的理解受到限制。尽管随机对照试验被广泛认为是生成临床证据的最可靠和严格的方法,但由于需要大型样本量和显着的人类和财务资源,这可能是具有挑战性的。Mendelian随机化(MR)是一种替代方法,它使用在与暴露相关的基因组 - 广泛关联研究(GWAS)中评估的工具变量(IVS)来评估暴露与结果之间的因果关系,需要满足三个关键
先天免疫是宿主对病原体入侵的第一条防御线。病毒感染后,宿主细胞识别与结构一致的病原体相关的分子模式,这促使他们迅速启动一系列信号传导过程,从而导致I型Interferon(IFN)(IFN)和其他抗病毒物质产生(1)。在细胞质中传感病毒DNA后,CGA催化了ATP和GTP的环状GMP-AMP(CGAMP)的形成(2)。cgamp进一步激活刺痛,这是内质网上关键的淋巴结蛋白(3)。在微粒体中,激活的刺激性易位从内质网易位,募集伴侣分子TBK1,磷酸化的TBK1招募IRF3(4)。激活的IRF3从细胞质转移到细胞核,以启动I型IFN的产生并诱导抗病毒免疫反应(5,6)。伪造病毒(PRV)引起的人畜共患病伪造是危害猪养殖进一步生长的最危险的爆发之一(7)。伪标记病毒也被称为猪疱疹病毒,猪是PRV的天然容器(8)。PRV可以感染不同年龄的猪群,导致生殖疾病,流产,母猪的堕胎,猪的神经系统疾病和死亡,繁殖公猪的无菌性以及免疫促进性和免疫症状和生长迟缓(9)。PRV会感染许多哺乳动物,从而导致人类,家畜,狗和小鼠的发病率或急性死亡(10-12)。PRV是A HERPESVIRUS家族的成员,已经发展了与宿主免疫反应对抗的策略(15)。对PRV致病机制的研究对于预防和管理动物疾病以及由于PRV可能感染及其高致病性而导致的人的健康和安全至关重要。疱疹病毒是编码病毒蛋白的一类免疫抑制病毒,可以通过不同的方式调节免疫反应并促进病毒免疫逃逸(13、14)。据报道,由PRV编码的各种Tegument蛋白可能调节由CGAS丁字裤信号通路介导的抗病毒先天免疫,从而促进病毒复制和潜在感染(16)。PRV Tegument蛋白UL21通过选择自噬途径结合CGA并诱导CGAS降解(17)。prv ul13靶向刺激和IRF3,并抑制DNA信号通路的激活(18,19)。蛋白酶体路线由于PRV US3而降低了BCLAF1,并且还可以防止ISGF3与ISRE结合的能力(20)。PRV UL42竞争性地将ISRE与ISGF3结合,并减少ISG的产生(21)。这些报告表明,PRV Tegument蛋白可以通过多种方式抑制宿主免疫反应。但是,PRV逃脱宿主先天免疫并调节I型IFN响应的更多机制尚不清楚。我们的研究表明,PRV Tegument蛋白US2是CGAS丁字途径的新调节剂,可防止IFN产生和抗病毒免疫,以响应PRV感染。虽然US2与STING相互作用并降低其稳定性,但US2缺乏率降低了由于PRV而降解的STING蛋白量。尤其是US2与E3泛素一起
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌,也是全球第三大癌症死亡原因 (1)。HCC 在中国发病率很高,占全球新发病例和死亡人数的一半 (2)。超过一半的病例在诊断时已处于晚期 (3),估计五年生存率仅为 12.1% (2)。HCC 根据形态可分为三种亚型:结节性、块状和浸润性 (4)。浸润性 HCC 相对罕见,占 HCC 病例的 7% - 20% (4)。浸润性 HCC 的诊断具有挑战性,因为它与肝硬化结节非常相似,缺乏明显的结节形成并且常与肝硬化有关。放射学上,它表现为肿瘤结节蔓延至整个肝叶或整个肝脏,边界不清。但有趣的是,其小肿瘤结节的切面样本通常边界清晰 ( 4 )。大多数浸润性 HCC 患者最初被诊断时已处于晚期,表现为大血管侵犯和/或肝外转移 ( 4 , 5 )。因此,这些患者通常不适合接受手术切除、肝移植或消融等治愈性治疗 ( 4 , 6 ),导致预后不良。此外,与其他亚型相比,浸润性 HCC 的预后较差 ( 7 ),肝功能受损(如 Child-Pugh 评分、终末期肝病模型评分和白蛋白-胆红素等级)和肿瘤负荷较重(如甲胎蛋白水平升高、血管侵犯以及肿瘤大小、数量或分布广泛)( 5 – 9 )。由于浸润性中期肝细胞癌具有侵袭性和不良预后,巴塞罗那临床肝癌分期 (BCLC) 系统建议在 2022 年对浸润性中期肝细胞癌进行全身治疗 (10)。肝动脉灌注化疗 (HAIC) 已被推荐作为亚洲晚期肝细胞癌的一线治疗选择 (3)。然而,之前的研究已经分析了浸润性肝细胞癌的局部单药治疗,HAIC 报告的客观缓解率 (ORR) 为 34.8%,总生存期 (OS) 为 13.3 个月 (5、6、8、9、11)。这凸显了对更有效治疗方法的迫切需求。近年来,将 HAIC 与分子靶向疗法 (MTT) 和免疫检查点抑制剂 (ICI) 相结合已在晚期肝细胞癌治疗中显示出良好的前景。HAIC
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