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2022年目标放射性核素治疗试验的简要概述
尽管在过去几十年中取得了巨大进步，但治疗失败仍然是抗癌疗法的重大负担。肿瘤细胞倾向于通过克隆进化和抗性亚克隆的选择来逃避化疗，从而导致治疗复发。下一代测序旨在找到耐药性癌细胞串扰中有希望的候选变异。这种方法可能进一步有助于分子肿瘤板适应每个患者的靶向治疗方案（1）。髓增生性综合征慢性髓样白血病（CML）成为有效且成功的靶向治疗的榜样。cml是一种罕见的肿瘤，主要是由相互易位t（9; 22）（q34; q11）引起的，导致BCR :: ABL1融合基因的形成（2）。在许多情况下，它通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成功治疗，尤其是与BCR :: ABL1激酶结合的2-苯基氨基嘧啶伊替尼，从而预防了下游靶标的磷酸化（3）。尽管总体10年生存率为83％，但在治疗的五年内，所有患者中有20％至25％遭受治疗衰竭（4，5）。第二代和第三代TKI，即尼洛替尼，达沙替尼，鲍苏替尼和庞替尼，开发了以可变成功的变化（6，7）克服这种抗药性（6，7）。TKI抗性发生在依赖性或独立于BCR :: ABL1激酶改变。第一个提及的主要是由BCR :: abl1中的突变引起的，例如ABL1 p。（Tyr253His），p。（GLU255VAL）或p。（THR315ile））防止TKIS与BCR或BCR expristion TKIS结合，以防止TKIS与BCR :: ABCR1 anbl1 anbl1 and anbl1 and anbl1fination and Overection（8）。对于BCR :: ABL1-独立抵抗力，讨论了几种机制，例如，药物过表达EF ef lox top子转运蛋白，尤其是ATP结合盒（ABC）转运蛋白转运蛋白家族成员P-糖蛋白（P-GP，P-GP，ABCB1）或乳腺癌抗癌蛋白（BCRP，ABCG2）的传播（abcg2）的demaption（p-gp，abcb1），abcg2 abcg2 ryaption（abcg2）。 10）。此外，显示遗传像差，例如第8条或影响RUNT相关转录因子1（RUNX1）的突变，显示出患者中爆炸危机或抗TKI耐药性克隆的进展（11，12）。除了临床研究外，体外模型还可以详细研究耐药性的机理。这样的模型是关键工具，因为这些模型从这些模型中得出的发现被成功地转化为诊所，例如预测药物效率并改善治疗方案（13）。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。 在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。 为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。 我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。 此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。可以通过暴露于缓慢增加抗癌药物浓度或通过脉冲治疗来获得肿瘤细胞系的耐药性。在这里，我们使用外显子组测序在体外模型中研究TKI抗性CML中的遗传变异。为此，我们建立了伊马替尼和尼洛替尼抵抗的生物学重复。我们报告了伊马替尼和尼洛替尼抗性发展中演变的序列变体。此外，我们研究了候选变体PTPN11 p。（Tyr279Cys），PDGFRB p。（GLU578GLN）和NRAS p。（GLN61LYS）对TKI治疗的反应的影响。
逆转癌症中的DNA高甲基化（综述）
cfh f gctgtatgcactgaatctgga 136 r actgggtacgtgtgatttcatctccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccccc 123 r acgtttttttttcgctgcctgagtc cd44 f acacgagaagaagaagagagagcaggac 135 ttatctgcagtggatcgagttc 150 r gtagcttttcctttcctatgccaaacc oct4 f gagaatttgtgttgtcctggagtgc150 r tcgttgtgtgtgcatagtgctgtcgctgtcgcgtcggctg sox2 TTCGGGTAGTGGAAAACCAG 108 R AGTAGAAATACGGCTGCACC Klf4 F ACCTACACAAAGAGTTCCCATC 136 R TGTGTTTACGGTAGTGCCTG EpCAM F CAGACAAGGACACTGAAATAACC 134 R TGTGATCTCCTTCTGAAGTGC ALDH1A3 F cttctgccttagagtctggaac 138 r tcacttctgtgtgtattcggcc abcg2 f aggtctgtgtgtggtggtcaatctcac 142 r tcctgttgcattgagtcctg nanog nanog nanog f gaaatacctcctcctcagcctcctcctccctccagc149 ggatcgggttaagggaaagag 139 r aggagacataggcgagaggggggggggggg epas1 f cccatgtctccaccttcaag 136 r aaggcttgcttcttcattccttcatctcccccccccccccccccccacacaagcaagactc146 r gggggggggtccgtccccccctccctcctcccctcct4 105 r tcttcacggaaacagggttc ptprj f caagcaggctcaggactatg 142 r ggaggtgaAatggaAtggaActgtct myo6 f acgtgctccaaagtctgtgttac12 atccatgagcttttttccccagβ-肌动蛋白f cccagcacaatgaagatcaag 136 r gactcgtcatcatactcctgcttg abcg2，atp biding cassette cassette subfimily g ement g ement 2; Aldh1a3，醛脱氢酶1家族成员A3； CFH，补体因子H； CXCR4，C-X-C基序趋化因子受体4; EPAS1，内皮PAS结构域蛋白1； Epcam，上皮细胞粘附分子； EPB41L3，红细胞膜蛋白带4.1样3; GJA1，间隙连接蛋白α1; KLF4，KLF转录因子4； Myo6，肌球蛋白VI； PTPRJ，蛋白酪氨酸磷酸酶受体类型J
研究论文 lncRNA MNX1-AS1下调促进非小细胞肺癌铁死亡和细胞凋亡
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要组织学类型，对人类健康构成严重威胁。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）MNX1-AS1参与了癌症（包括肺癌）的发生发展。细胞凋亡和铁死亡是两种受调控的细胞死亡形式，可由抗癌药物诱导。然而，MNX1-AS1在细胞凋亡和铁死亡中的作用尚不清楚。本文我们发现，敲低MNX1-AS1可促进RSL3诱导的NSCLC细胞铁死亡，导致细胞活力下降，活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高。吖啶橙/溴化乙锭(AO/EB)双染、末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)实验及Annexin V/PI双染实验均显示敲低MNX1-AS1可促进紫杉醇诱导的NSCLC细胞凋亡。此外，敲低MNX1-AS1还导致促凋亡蛋白BAX、cleaved caspase-3及PARP1表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少。RNA测序及实时荧光定量PCR检测发现，敲低MNX1-AS1后，ACSL4表达增加，而ABCG2表达减少。挽救实验显示，ACSL4和ABCG2分别参与了MNX1-AS1介导的铁死亡和细胞凋亡。此外，敲低 MNX1-AS1 可增加 NSCLC 细胞对 RSL3 和紫杉醇组合的敏感性。总之，我们的数据表明 MNX1-AS1 可能是肺癌的潜在治疗靶点，尤其是与铁死亡和/或凋亡诱导药物组合使用时。
药理学家
Schuetz博士不仅带来了丰富的出版知识，还带来了广泛的研究经验。他目前是圣裘德儿童研究医院的教职员工（1992- 1993年）。他是药物科学系的成员兼前副主席（2005 - 2022年）（现为药学和药学系）。他的实验室采用了各种复杂技术（超分辨率显微镜，生物化学，细胞生物学，蛋白质组学，有条件的敲除，定期散布的短篇小说重复序列或CRISPR屏幕等，等等）了解转运蛋白如何促进病理生理学，药物反应，毒理学和代谢。实验室已定义并在功能上“脱孔”转运蛋白：ABCB6，ABCG2和ABCC4，在同行评审的期刊中，有175篇文章，以及与ABC Transporters相关的几项专利。
肾脏药物转运蛋白OAT1对肠道微生物组组成和尿酸脑稳态
引言有机阴离子转运蛋白1（OAT1/SLC22A6）的功能被认为是许多小带负电荷有机分子从血液中移动到尿液中的速率限制步骤（1）。是原始的SLC和ABC药物转运蛋白之一，该转运蛋白被FDA突出显示用于测试与新药物实体的相互作用（1-3）。这是由于其在排泄许多药物（例如抗生素，抗病毒药，NSAID，利尿剂）中的作用（2，4，5）。最近的研究发现了其在调节系统性和肾脏代谢以及信号传导中涉及的内源性途径中的关键作用。在小鼠模型中使用体外传输数据和OAT1的体内KO已被用于识别该转运蛋白处理的内源代谢产物。这些研究（6-9）表明，OAT1 -KO小鼠中的许多代谢产物源自肠道微生物。OAT1以及其他SLC和ABC“药物”转运蛋白（例如OATP1B1，MRP2，ABCG2）被认为是由> 500蛋白组成的拟议遥感和信号网络中的关键系统和器官中心（2，10，11）。遥感和信号传导理论（RSST）认为，这种基因网络部分与调节药物吸收，分布，代谢和排泄的基因重叠（ADME），可维持体内众多内源性小分子的体内平衡（2，12，12，13，13）。当慢性肾脏疾病期间肾功能降低时，在人体病理生理中作用中遥感和信号系统的一个例子（12）。当肾脏不再能够有效地处理尿酸盐时，嘌呤代谢和抗氧化剂的常见终端产生会导致尿酸盐的积累会导致痛风，高血压和肾脏和心血管疾病的进展（14）。结果，肠道改变了ABCG2的表达和/或功能，并部分远程补偿受损的肾脏，从而通过将其排泄到肠道中来消除血液（15）。
将全基因组的 CNV 整合到 QTL 和高置信度 GWAScore 区域中，可确定绵羊经济性状的候选位置
拷贝数变异（CNV）是遗传变异的重要来源，它通过多种机制影响多种经济性状。此外，基因组扫描可以识别许多影响经济性状的数量性状位点（QTL），而全基因组关联研究（GWAS）可以定位与表型变异相关的遗传变异。在本研究中，我们开发了一种称为 GWAScore 的方法，该方法收集 GWAS 汇总数据以识别潜在候选基因，并将 CNV 整合到 QTL 和高置信度 GWAScore 区域以检测影响绵羊生长性状的关键 CNV 标记。我们得到了 197 个与候选 CNV 重叠的候选基因。一些关键基因（MYLK3、TTC29、HERC6、ABCG2、RUNX1 等）显示出比其他候选基因显著更高的 GWAScore 峰值。在本研究中，我们开发了 GWAScore 方法来挖掘候选基因作为绵羊分子育种标记的潜在价值。
牛和猪基因组中可能致病变异的证据和定位
摘要背景：本文回顾了当代猪和牛参考基因组中已发表的潜在致病变异的定位及其因果关系的证据。尽管从基因图谱和全基因组关联研究中鉴定致病变异本身就很困难，但动物遗传学研究人员已经针对几种与牲畜育种相关的性状提出了推定的致病变异。结果：为了进行这篇综述，我们阅读了支持牛和猪的 13 个基因（ABCG2、DGAT1、GHR、IGF2、MC4R、MSTN、NR6A1、PHGK1、PRKAG3、PLRL、RYR1、SYNGR2 和 VRTN）存在潜在致病变异的文献，并将它们定位在当代参考基因组中。我们审查了它们之间的因果关系的证据，旨在将基因座、拟议的致病基因和拟议的致病变异的证据区分开来，并报告在牛或猪基因组中定位序列变异所需的生物信息学搜索和策略。结论：总而言之，通常有很好的证据表明基因座水平存在关联，八个基因座存在特定致病基因的证据，六个基因座存在特定致病变异的一些实验证据。我们建议报告新的潜在致病变异的研究人员使用参考坐标系统，显示本地序列上下文，并将变异提交到存储库。
评论文章从炎症的角度管理癌症药物耐药性
癌症化疗中多药耐药性的产生是人类恶性肿瘤有效治疗的一大障碍。多项流行病学研究表明，炎症与癌症密切相关，在实体和液体肿瘤的发展中起着关键作用。因此，针对炎症和参与炎症过程的分子可能是治疗耐药肿瘤的好策略。在本综述中，我们讨论了炎症通过调节药物作用和药物介导的细胞死亡途径来调节抗癌药物耐药性的分子机制。炎症通过调节多药转运体（例如 ABCG2、ABCB1 和 ABCC1）和药物代谢酶（例如 CYP1A2 和 CYP3A4）的表达来改变药物的有效性。此外，炎症可以通过调节 DNA 损伤修复、下游适应性反应（例如，细胞凋亡、自噬和致癌旁路信号）和肿瘤微环境来保护癌细胞免受药物介导的细胞死亡。有趣的是，操纵炎症可能通过体外/体内模型验证的各种分子机制影响耐药性。在本综述中，我们旨在总结炎症参与癌症耐药性的潜在分子机制，并讨论针对炎症以克服耐药性的潜在临床策略。
o r i g i n a l r e s a r c h核素靶向AS1411适体胶束，用于阿霉素和miR-519c的共递送，以改善TH
背景：多药耐药性（MDR）已成为癌症治疗中的主要障碍，这有助于癌细胞对化学治疗药物的敏感性降低，这主要是由于药物外排TRAPTOPLERS的过表达。基因疗法和化学疗法的结合被认为是通过逆转MDR效应来提高抗癌功效的潜在方法。材料和方法：AS1411适体官能化的胶束是通过乳液/溶剂蒸发策略来构建的，用于同时进行Dox Obicicin和miR-519c的共同交付。使用肝细胞癌细胞系HEPG2作为模型，基于体外和体内主动靶向能力和MDR的抑制探索了胶束的治疗功效和相关机制。结果：通过以AS1411适体依赖性方式专门识别核仁素，证明胶束具有有利的细胞摄取和肿瘤渗透能力。此外，由于miR-519c抑制了ABCG2介导的药物外排，因此，阿霉素的细胞内积累得到了显着改善，从而导致有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和miR-519c的共递送提供了一种有希望的策略，可以通过主动靶向函数和MDR的恢复获得理想的抗癌功效。关键字：胶束，适体，核苷，多药耐药性，肿瘤靶向
原创研究核仁素靶向 AS1411 适体修饰胶束用于阿霉素和 miR-519c 的共递送以提高 Th
背景：多药耐药性 (MDR) 已成为癌症治疗的主要障碍，这主要是由于药物外排转运体的过度表达导致癌细胞对化疗药物的敏感性降低。基因治疗和化疗的结合被认为是通过逆转 MDR 效应来提高抗癌效果的潜在方法。材料和方法：通过乳液/溶剂蒸发策略构建 AS1411 适体功能化的胶束，用于同时共递送阿霉素和 miR-519c。以肝癌细胞系 HepG2 为模型，基于体外和体内主动靶向能力和对 MDR 的抑制探索胶束的治疗效果和相关机制。结果：通过以 AS1411 适体依赖的方式特异性识别核仁素，证明胶束具有良好的细胞摄取和肿瘤穿透能力。此外，miR-519c 抑制 ABCG2 介导的药物外排，显著提高阿霉素在细胞内的蓄积，从而有效抑制肿瘤生长。结论：胶束介导的阿霉素和 miR-519c 共递送提供了一种有希望的策略，通过主动靶向功能和 MDR 逆转来获得理想的抗癌效果。关键词：胶束，适体，核仁素，多药耐药，肿瘤靶向