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癌症干细胞及其对宫颈癌的可能影响：简要回顾
摘要：宫颈癌 (CC) 是全球女性第四大常见妇科恶性肿瘤。大多数 CC 病例与高危人乳头瘤病毒 (HPV) 感染有关。由于有效的宫颈涂片筛查和疫苗接种，CC 的发病率和死亡率显着下降。然而，不同社会群体的状况并不平等。晚期或复发性 CC 患者的预后特别差，一年相对生存率最高为 20%。越来越多的证据表明，癌症干细胞 (CSC) 可能在 CC 的肿瘤发生、转移、复发和化疗/放疗抗性中发挥重要作用，因此是获得更好治疗结果的潜在靶点。CSC 是一小群具有自我更新能力的肿瘤细胞亚群，可分化为异质性肿瘤细胞类型，从而产生构成大部分肿瘤的细胞子代。由于宫颈癌干细胞 (CCSC) 难以识别，因此人们开始寻找不同的标记物（例如 ABCG2、ITGA6 (CD49f)、PROM1 (CD133)、KRT17 (CK17)、MSI1、POU5F1 (OCT4) 和 SOX2）。目前正在开发针对 CSC 信号通路和 CSC 生态位的有前景的治疗策略。在这里，我们概述了 CC 和 CCSC，描述了 CCSC 的表型以及在 CC 管理中针对 CCSC 的潜力。
PI3K/AKT/MTOR途径的激活在乳腺癌中引起耐药性
乳腺癌是世界各地女性癌症死亡的主要原因（Siegel and Miller，2020年）。在分子水平上，乳腺癌是一种异质性疾病，分为激素/雌激素受体阳性（HR+/ER+），人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）阳性（HER2+）和ER/PR/PR/HER2三重接纳性乳腺癌（TNBC），以及相应的治疗策略，该策略是根据分子属于Metrecormular sugimular sugimular sugimular sugimular sugimular sugimular sugimular sugimular sugin sytypics的。常见疗法包括用于HR+疾病的内分泌治疗（ET），HER2针对HER2+疾病的靶向治疗，化学疗法和针对TNBC患者的免疫疗法以及BRCA突变的TNBC患者的PARP抑制剂。获得的耐药性会导致乳腺癌的肿瘤复发，这与多种但相对独立的机制有关，包括过度表达乳腺癌抗性蛋白（BCRP，也称为ABCG2），细胞周期检查点的修改，凋亡的抑制和激活多个信号通路（Kartal-yandim-yandim-yandim等，2016）。PI3K/AKT/MTOR途径已成为近年来克服耐药性的新目标（Keegan等，2018； Verret等，2019）。失调与肿瘤进展和对乳腺癌标准疗法的抗性密切相关（Guerrero-Zotano等，2016）。PI3K/AKT/MTOR途径是几种类型的癌症中最常激活的途径之一（Alzahrani，2019）。这也是固有阻力的最重要原因之一。针对PI3K/AKT/MTOR途径的几种药物正在临床开发中。在这篇综述中，我们总结了与乳腺癌耐药性有关的PI3K/AKT/MTOR途径的当前知识，并提出了有效的药物开发策略。
Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞