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美国前列腺癌患者接受阿比特龙和恩杂鲁胺治疗的时间
摘要背景：关于转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 男性使用雄激素受体靶向药物 (ART) 阿比特龙和恩杂鲁胺治疗时间的临床实践数据很少且不一致。我们评估了 ART 治疗时间并研究了治疗时间的预测因素。材料和方法：使用 Kaplan - Meier 图和 Cox 回归评估了瑞典国家前列腺癌登记处 (NPCR) 子登记处患者概览前列腺癌 (PPC) 中 mCRPC 男性的 ART 治疗时间。为了评估 PPC 对治疗时间的代表性，与 NPCR 中在处方药登记处填写 ART 的所有男性进行了比较。结果：2015 年至 2019 年期间，PPC 中的 2038 名男性接受了 ART 治疗。未接受过化疗的男性中位治疗时间为阿比特龙 10.8 个月（95% 置信区间 9.1 – 13.1），恩杂鲁胺 14.1 个月（13.5 – 15.5）。使用多西他赛后，阿比特龙的治疗时间为 8.2 个月（6.5 – 12.4），恩杂鲁胺的治疗时间为 11.1 个月（9.8 – 12.6）。ART 治疗时间长的预测因素包括 ART 前 ADT 持续时间长、ART 开始时血清 PSA 水平低、无内脏转移、体能状态良好以及未曾使用过多西他赛。PPC 捕获了所有已开具 ART 处方的 NPCR 男性中的 2522/6337（40%）。根据处方药登记处填写的信息，PPC 男性接受 ART 治疗的时间中位数与 NPCR 所有男性相比略长，分别为 9.6 (9.1 – 10.3) 个月和 8.6 (6.3 – 9.1) 个月。结论：由于年龄较大、体能状态较差和合并症较多，临床实践中的治疗时间与已发表的 RCT 中的时间相似或更短。
阿比特龙与恩杂鲁胺治疗转移性前列腺腺癌的临床疗效
结果：我们对 80 名患者进行了最终分析，中位年龄为 65 岁，其中 88% 的东部肿瘤协作组体能状态评分在 0 至 2 之间。组织病理学显示 91% 的病例为腺癌。51.3% 的患者为 III-IV 级疾病，67.5% 的格里森评分 >8。41 名患者（51.25%）接受了双侧睾丸切除术，促性腺激素释放激素类似物使用时间中位数为 32 个月。大多数患者（72.5%）对去势敏感。在 80 名患者中，60 名（75%）接受了阿比特龙治疗，20 名（25%）接受了恩杂鲁胺治疗。阿比特龙组 80% 的前列腺特异性抗原 (PSA) 倍增时间 >6 个月，恩杂鲁胺组 75% 的前列腺特异性抗原 (PSA) 倍增时间 >6 个月。两种药物的 PSA 反应率相似，疾病进展、部分反应、疾病稳定和完全反应的发生率相当（p = 0.036）。中位进展时间无显著差异（阿比特龙 19 个月，恩杂鲁胺 18 个月）（95% CI 9.7–27.9；p = 0.004）。整个队列的中位 OS 为 67 个月（95% CI 39–94；p = 0.003）。
人类细胞色素P450 17A1结构具有前列腺癌药物阿比瑞酮的代谢产物，揭示了底物结合可塑性和第二个结合位点
乙酸阿比特酮是用于cast割前列腺癌的第一线治疗。该前药在体内被脱乙酰化至阿比特龙，这是Cy- Toochrome P450 17A1（CYP17A1）的有效和特定的抑制剂。cyp17a1执行了两个顺序步骤，这些步骤是驱动前列腺癌增殖的and-drogens的生物合成所需的，这类似于乳腺癌中的雌激素。可以进一步在类固醇A环上向多种代谢产物进行体内转移，并抑制CYP17A1。尽管其设计为主动站点 - 定向底物类似物，但阿比罗酮及其代谢产物表现出混合竞争性/非竞争性抑制作用。为了理解它们的结合，我们用三个主要的阿比罗酮代谢物解决了CYP17A1的X射线结构。尽管类固醇A环和取代基的构型不同，但在CYP17A1活性位点上，所有三个结合了类固醇芯与I螺旋的堆积物，并且A环C3酮或羟基氧形成与Abiraterone本身相似的N202的氢键。用3-酮，5α-阿比罗酮的CYP17A1结构求解至2.0Å，这是CYP17A1复合物迄今为止最高的分辨率。该结构在f/g环附近具有额外的电子密度，这可能是抑制剂的第二个分子，并且可以解释非竞争性内在。相邻ASN52的突变使其在该空间中定位其侧链，维持酶活性并预先定量外围配体的结合。总的来说，我们的发现提供了对阿比罗酮代谢产物结合和CYP17A1功能的进一步见解。