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加速药物开发的新“燃料”
人工智能 (AI) 已经改变了医疗保健，从诊断和治疗到医疗服务管理，当然还有制药制造。人工智能在生物制药行业的应用已经在 2020 年产生了近 7 亿美元的全球市场价值，预计到 2025 年将大幅增长至近 30 亿美元，到不远的 2030 年将达到 90 亿美元 [1]。但是，这个被大肆宣传的人工智能概念是什么，以及它如何应用于药物开发领域，需要讨论。虽然没有明确的定义，但从广义上讲，人工智能渴望使机器获得类似人类的能力，例如通过示例学习、适应环境和决策 [2]。它主要涉及“摄取”任何类型的输入数据的算法（生物信号、医学图像和基因序列都在发挥作用），学习识别其中的常见模式，最后主要利用这些知识根据它们的相似性对它们进行聚类（这一领域称为“无监督学习”）或接受识别其类别的训练（所谓的“标签”或“类别”），以便能够对新的数据样本进行分类（这一领域称为“监督学习”）。深入研究人工智能的“内部工作原理”，存在多种方法可以执行这些任务，从更传统的机器学习（ML）到更先进和新颖的深度学习（DL）子领域，包括复杂且计算量大的算法，通常应用于大量数据，以便得出结论并以极高的准确性做出决策。AI 模型从数据中“自行”学习的基本特性，加上其针对特定任务的架构适应性，赋予了它们复杂的功能（推理、知识提取、最优解搜索），使其适用于药物制造的各种程序，从药物发现和开发到临床测试、扩大生产和质量控制 [3]。高效、安全的化合物输送一直是传统药物制造的“致命弱点” [4]。开发新药物的经济和时间成本，其中大多数在测试期间被认定为不合格，给行业带来了严重的“痛苦”，而 AI 可以缓解这种痛苦。然而，药物发现和设计并不是 AI 升级的唯一领域。一种新药的测试从开始到获批可能要花 10 多年的时间 [9]，因此人工智能在加速此类程序方面的关键作用显而易见。通过利用与病理生理机制目标和候选化合物特性相关的大量数字化数据（“组学”和来自相关数据库的数据），以及来自类似化合物临床试验的效率和安全性信息，AI可以巧妙地“混合”这些“大数据”来预测手头药物的特性和相互作用，这一过程通常称为计算机实验[5]。这种先进的计算技术可以升级药物发现和新颖设计的许多关键过程，包括预测3D蛋白质结构，以谷歌的“AlphaFold” [6]为突出例子，识别针对疾病特异性靶标的生物活性配体[7]，以及寻找新物质的有效合成途径[8]。临床试验如此耗时并损害该领域的投资有两个基本原因：患者纳入不理想以及对预期和不良反应的监测不完整。人们已经努力解决这两个问题。IBM 开发了一个系统，该系统利用大量患者的过往病历和临床数据，为详细的患者匹配提出最佳策略，从而避免招募失败、退出风险和设计动力不足 [10]。还有其他方法可以在早期测试阶段准确预测不良反应，从而最大限度地降低进行可能失败的试验的风险 [11]。此外，先进的人工智能计算机视觉在质量控制中发挥着重要作用，为此类技术的应用增加了价值。通过提供大量相关的视觉示例来训练人工智能模型检测有缺陷的产品或批次，人工智能可以在生产线进入市场之前有效地发现生产线中存在的故障 [12]。最后，药品制造的“物流”也是一个可以提高生产效率和可扩展性的领域。人工智能可用于分析生产流程的步骤（材料的生产、储存和运输，以及相关的成本和时间要求），将这些信息与市场需求数据相结合，并为生产计划提出最佳解决方案 [13]。所有这些子域集成都揭示了人工智能在生物制药行业当前的适用性和未来潜力。然而，这并不意味着这些方法可以摆脱与大规模人工智能解决方案相关的典型瓶颈：数据稀疏、硬件不足和缺乏专业知识。除了数据需求之外，先进的技术基础设施也是实现大型企业产生了大量无价的数据，这些数据可能会推动“数据饥渴型”人工智能方法的发展，但它们在很大程度上保持着专有性，并拒绝共享。尽管有鼓励数据开放的积极举措，但相关社区的心态在这方面还远未成熟 [14]。
生物学中的蓝图是什么意思
DNA 是生命的基本蓝图，由一种长链分子组成，其中包含构建和维持所有生物体的指令。它存在于几乎所有细胞中，能够产生蛋白质并在代际之间传递遗传信息。这个来自鲑鱼精子的 DNA 样本属于德国图宾根大学。了解 DNA 的结构和功能彻底改变了疾病研究、遗传易感性评估、诊断和药物配方。它对每个个体都是独一无二的，这使它成为法医科学、识别犯罪、失踪人员和亲生父母的重要工具。在农业中，DNA 有助于改良牲畜和植物。DNA 的发现可以追溯到 1869 年，当时弗里德里希·米歇尔从白细胞中分离出核蛋白。他观察到它在各种组织中的存在并发现了它的遗传作用。阿尔布雷希特·科塞尔后来将其重新命名为脱氧核糖核酸 (DNA) 并分析了它的化学成分。DNA 的转变始于 20 世纪 30 年代初，当时奥斯瓦尔德·艾弗里在纽约洛克菲勒研究所进行了研究。他发现一种细菌与同种菌株的死细胞混合后会转变成有毒形态。弗雷德·格里菲斯于 1928 年首次观察到这一现象。艾弗里的工作以及柯林·麦克劳德和麦克林·麦卡锡的工作表明，这种转变与 DNA 有关。尽管当时并未得到普遍接受，但艾弗里的发现激发了人们对 DNA 的兴趣。几年后，阿尔弗雷德·赫尔希和玛莎·赫尔希于 1952 年进行的实验证实了 DNA 携带遗传信息。到了 20 世纪 50 年代，研究人员开始研究 DNA 的结构以了解其功能。罗莎琳德·富兰克林和莫里斯·威尔金斯与弗朗西斯·克里克和詹姆斯·沃森于 1953 年揭示了双螺旋模型。该结构由两条相互缠绕的链组成，具有四种互补的核苷酸：腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。双螺旋结构允许重建遗传信息，从而实现遗传性状的传递。 DNA 分析对于理解生命的生物机制和由基因突变引起的疾病至关重要。DNA 测序和 PCR 等技术使分析分子和识别基因突变成为可能。科学家还可以操纵和构建新形式的 DNA，称为重组 DNA 或基因克隆，这对于大规模药物生产和基因治疗至关重要。随着时间的推移，对核酸、蛋白质和非蛋白质成分的发现和理解也在不断发展。出生于加拿大哈利法克斯的 Oswald T Avery 发现了有丝分裂细胞分裂和染色体的过程。理查德·阿尔特曼将核蛋白改名为核酸，而约翰·弗里德里希·米歇尔去世。莱纳斯·鲍林引入了遗传学的概念，塞韦罗·奥乔亚诞生。亚历山大·托德创造了“基因”一词，保罗·扎梅克尼克描述了 DNA 的构成要素。所罗门·施皮格尔曼绘制了一条染色体图谱，弗朗西斯·克里克、莫里斯·威尔金斯、亚瑟·科恩伯格、弗雷德里克·桑格、罗莎琳·富兰克林、伊芙琳·威特金、西摩·本泽尔、哈尔·戈宾德·科拉纳、约翰·史密斯、约书亚·莱德伯格、TB·约翰逊和 RD·科格希尔也为该领域做出了重大贡献。其他值得注意的事件包括 PB·约翰逊和 RD·科格希尔检测到甲基化胞嘧啶衍生物是硫酸水解结核酸的副产物，但其他科学家很难复制他们的结果。保罗·伯格、马歇尔·W·尼伦伯格、詹姆斯·D·沃森、吴雷、丹尼尔·内森斯、沃纳·阿伯、富兰克林·斯塔尔、贝弗利·格里芬、芭芭拉·麦克林托克、汉密尔顿·O·史密斯、沃尔特·吉尔伯特、斯坦利·诺曼·科恩、赫伯特·博耶、大卫·巴尔的摩、约翰·E·苏尔斯顿、埃尔温·薛定谔、理查德·J·罗伯茨、克雷格·文特尔诞生。四种碱基比例的一致性是人们不断发现的。镰状细胞病被发现是基因突变的结果。埃丝特·莱德伯格对λ噬菌体有了突破性的发现。纯化的DNA和细胞DNA显示出螺旋结构，标志着首次观察到细菌对病毒的改造。DNA在保存遗传密码方面比蛋白质更重要这一点变得清晰起来。DNA的双螺旋结构通过三篇《自然》杂志发表的文章得到证实。莱纳斯·鲍林因其在氨基酸方面的工作获得了诺贝尔奖。弗雷德里克·桑格完成了胰岛素氨基酸的完整序列，而病毒被重构，RNA被发现。信使RNA首次被发现，DNA聚合酶被分离纯化，用于复制DNA。维克多·英格拉姆利用桑格测序技术破解了镰状细胞性贫血背后的遗传密码。弗朗西斯·克里克提出了遗传物质控制蛋白质合成的主要功能。首次实现了体外DNA合成。桑格获得了他的第一个诺贝尔化学奖，为理解基因调控和蛋白质合成步骤铺平了道路。美国国家生物医学研究基金会的成立标志着核酸测序新时代的开始。芭芭拉·麦克林托克发现了“跳跃基因”，同时破解了编码机制。桑格的研究导致了限制酶的发现，紫外线诱变可以通过暗曝光逆转。转移RNA成为第一个被测序的核酸分子，全面的蛋白质序列发表在《蛋白质序列和结构图集》上。遗传密码首次被总结，沃纳·阿伯尔预测了限制酶作为实验室工具的使用。发现了连接酶（一种促进 DNA 链连接的酶），并开发了自动蛋白质测序仪。从杂交细胞中分离出染色体，并组装了功能性噬菌体基因组。发表了 PCR 原理，并从黄石温泉中分离出一种新细菌。产生了生成重组 DNA 分子的概念。在分子生物学的早期，取得了一些重要的里程碑，为现代基因工程铺平了道路。关键事件包括： - 分离和鉴定人类或其他哺乳动物染色体的第一个限制性酶。 - 发现和分离逆转录酶。 - 发表了一种称为修复复制的过程，用于通过聚合酶合成短 DNA 双链和单链 DNA。 - 构建第一个质粒细菌克隆载体。 - 报道噬菌体 lambda DNA 的完整序列。 - 由于安全问题，Janet Mertz 在细菌中克隆重组 DNA 的实验被叫停。 - 首次发表了使用限制性酶切割 DNA 的实验。 - 关于重组 DNA 技术的生物危害的讨论公开化。 - 生成了第一个重组 DNA。 - Janet Mertz 和 Ronald Davis 发表了一种易于使用的重组 DNA 构建技术，该技术表明，当用限制性酶 EcoRI 切割 DNA 时，DNA 会产生粘性末端。 - 报道了 24 个碱基对的测序，以及细菌中 DNA 修复机制的发现 - SOS 反应。 - 开发了 Ames 测试来识别破坏 DNA 的化学物质。 - 首次举办人类基因图谱国际研讨会。 - DNA 首次成功地从一种生命形式转移到另一种生命形式。 - 重组基因研究开始受到监管。 - 重组 DNA 在大肠杆菌中成功复制，随后呼吁暂时停止基因工程，直到采取措施处理潜在的生物危害。 - Mertz 完成了她的博士学位，Sanger 和 Coulson 发表了他们的 DNA 测序加减法。 - DNA 甲基化被认为是胚胎中 X 染色体沉默的机制，并被认为是控制高等生物基因表达的重要机制。 - 阿西洛马会议呼吁自愿暂停基因工程研究。 - 酵母基因首次在大肠杆菌中表达。 - 原癌基因被认为是正常细胞遗传机制的一部分，在发育细胞中发挥着重要作用。 - NIH 发布了重组 DNA 实验指南。 - 人类生长激素经基因工程改造。 - 确定噬菌体 phi X174 DNA 的完整序列。 - 编写了第一个帮助汇编和分析 DNA 序列数据的计算机程序。 - 发表了两种不同的 DNA 测序方法，可以快速对长片段 DNA 进行测序。 - 在大肠杆菌中产生人类胰岛素。 - 诺贝尔奖表彰限制性酶的发现及其在分子遗传学问题中的应用。 - Biogen 为克隆乙型肝炎 DNA 和抗原的技术提交了初步的英国专利。- 爱丁堡大学科学家克隆出第一条 Epstein Barr 病毒 DNA 片段。 - 巴斯德研究所科学家报告成功分离并克隆大肠杆菌中的乙肝病毒 DNA 片段。 - 加州大学旧金山分校科学家宣布成功在大肠杆菌中克隆并表达 HBsAg。 - Biogen 申请欧洲专利，以克隆显示乙肝抗原特异性的 DNA 片段。 这一年，基因工程和 DNA 测序取得了重大进展。第一个基因克隆专利获得批准，为进一步的研究铺平了道路。塞萨尔·米尔斯坦提出使用重组 DNA 来改进单克隆抗体，而桑格获得了他的第二个诺贝尔化学奖。欧洲分子生物学实验室召开了计算和 DNA 序列会议，标志着该领域的一个里程碑。多瘤病毒 DNA 被测序，加州大学旧金山分校的科学家发表了一种在癌细胞中培养 HBsAg 抗原的方法。科学家报告首次成功开发转基因小鼠，同时世界上最大的核酸序列数据库通过电话网络免费开放。第一批转基因植物和小鼠被报道出来，展示了基因工程的威力。研究表明，Upjohn 开发的细胞毒性药物阿扎胞苷可抑制 DNA 甲基化。NIH 同意在 5 年内提供 320 万美元来建立和维护核酸序列数据库。第一种重组 DNA 药物获得批准，在肿瘤样本的胞嘧啶-鸟嘌呤 (CpG) 岛上发现 DNA 甲基化普遍缺失。聚合酶链反应 (PCR) 技术开始被开发作为扩增 DNA 的手段。PCR 实验的结果开始被报道，同时开发了针对乙型肝炎的转基因疫苗，并揭示了第一个基因指纹。嵌合单克隆抗体被开发出来，为更安全、更有效的单克隆抗体疗法奠定了基础。卡罗尔·格雷德 (Carol Greider) 和伊丽莎白·布莱克本 (Elizabeth Blackburn) 宣布发现端粒酶，这是一种在染色体末端添加额外 DNA 碱基的酶。DNA 甲基化被发现发生在称为 CpG 岛的特定 DNA 片段上，而 Mullis 和 Cetus 公司则为 PCR 技术申请了专利。DNA 指纹识别原理被提出，第一起使用 DNA 指纹识别解决的法律案件被解决。聚合酶链式反应 (PCR) 技术被发表，同时还有人类基因组测序计划。开发了一种用于自动进行 DNA 测序的机器，并创建了第一个人源化单克隆抗体。一种针对乙肝的基因工程疫苗获得批准，而干扰素被批准用于治疗毛细胞白血病。美国建立了监管框架来规范生物技术产品的开发和引进。比利时和美国批准了 Engerix-B 等基因工程乙肝疫苗。小规模临床试验的结果公布，包括一项针对输血后慢性乙型肝炎的重组干扰素-α疗法的试验。mRNA被封装到由阳离子脂质制成的脂质体中，并注射到小鼠细胞中，产生蛋白质。Campath-1H被制造出来——这是第一个临床上有用的人源化单克隆抗体。美国国会资助基因组测序，同时开发了一种快速搜索计算机程序来识别新序列中的基因。第一个催化甲基转移到DNA的哺乳动物酶（DNA甲基转移酶，DNMT）被克隆。比利时和美国批准了基因工程乙型肝炎疫苗，标志着基因工程和DNA测序的重大进步。法国和美国的基因突破导致癌症研究、基因测序和DNA分析方面的重大发现。乙型肝炎和囊性纤维化等疾病的疫苗和治疗方法的批准标志着医学科学的重大进步。DNA甲基化研究揭示了其与癌症发展和进展的联系。人类基因组计划正式启动，旨在对整个人类基因组进行测序，并在对包括细菌、病毒和哺乳动物在内的各种生物的基因组进行测序方面取得了重大里程碑。创新的 DNA 测序技术彻底改变了我们对基因进化、疾病诊断和个性化治疗的理解。研究人员已成功应用该技术研究肺炎链球菌对疫苗应用的快速适应。MinION 手持式 DNA 测序仪还被用于识别新生儿重症监护室中 MRSA 爆发的源头。除了在医学上的应用外，DNA 测序在了解神经系统疾病状况和识别防止生物衰老的罕见基因突变方面发挥了至关重要的作用。该技术还被用于预测哪些女性可以从化疗中受益，以及扫描婴儿和儿童的罕见疾病。此外，蛋白质结构的研究对于开发各种疾病的有效治疗方法至关重要。蛋白质由长链氨基酸组成，这些氨基酸扭曲并弯曲成独特的 3D 形状，使它们能够与其他分子相互作用并引发生物反应。蛋白质的形状可能因一个氨基酸的变化而改变，从而导致危及生命的疾病。了解蛋白质结构已导致医学领域取得重大突破，包括发现 HIV 蛋白酶结构，这有助于科学家设计有效的艾滋病治疗方法。此外，这些知识使研究人员能够识别致病病毒和细菌的致命弱点，为更有针对性和更有效的治疗铺平了道路。发现 HIV 蛋白酶的形状对于了解它如何感染细胞至关重要，最终导致开发出蛋白酶抑制剂等有效药物。这些突破将艾滋病毒治疗从死刑变成了可控的疾病，使人们能够长期与病毒共存。然而，艾滋病毒以进化和适应而闻名，随着时间的推移，一些治疗方法的效果会降低。研究人员目前正在研究新一代艾滋病毒蛋白酶抑制剂，以对抗这些耐药病毒株。在相关进展中，科学家们已经确定了艾滋病毒表面的一个不变区域，人类抗体可以靶向该区域，这有望阻止全球近 90% 的艾滋病毒株。这一发现为改进疫苗设计和可能改变一系列疾病生活的治疗方法铺平了道路。基于这些发现，研究人员正在探索对抗流感病毒的新方法，并在临床前试验中取得了令人鼓舞的结果。这项研究的更广泛影响可能导致更有效、更方便、副作用更少的各种医疗状况的治疗方法。
手拭子微生物标准（限值）pdf
美国国家医学图书馆 (NLM) 提供科学文献的访问权限，但不认可或同意其内容。相反，交叉污染对食品安全构成重大风险，需要有效的清洁和消毒方案，这些方案需要通过表面采样协议进行验证、监控和验证。单独使用视觉评估是无效的，但可以作为监测表面残留污染的综合方法的一部分。微生物和非微生物检测方法在检测表面污染方面的有效性进行了比较。非微生物评估方法（例如 ATP 测试）可有效监测残留的表面污垢，而传统的微生物方法可以指示残留的微生物污染，但不能指示表面污垢。分子微生物方法和生物发光测试的最新进展提供了改进的检测能力。没有单一的理想表面测试方法；采样方法应考虑指导方针、综合策略和趋势分析。清洁对于去除表面的“污垢”和保持各种环境中的清洁至关重要。人类的接受度和消费者行为在确定清洁标准方面起着重要作用。清洁的环境对于预防疾病至关重要，肮脏的环境会促进病原体的传播。在食品行业，充分清洁对于防止交叉污染至关重要，尤其是对于即食食品。然而，人类食物过敏原或食物腐败生物的痕迹也可能带来健康风险并影响产品的保质期，这凸显了有效的清洁实践在保持清洁和安全标准方面的重要性。食品生产场所的清洁：法律和财务要求食品生产场所的环境监测是确保食品质量和安全的一个重要方面。虽然食品加工商可能会进行环境采样，但一些州和国家为执法人员提供了如何有效开展此项活动的指南。适当的清洁不仅对于保持食品卫生至关重要，而且出于财务原因也至关重要。清洁不充分会导致设备故障、效率降低和成本增加。清洁通常是一项立法要求，欧盟在其关于食品卫生的法规 (EC No. 852/2004) 中对此进行了规定。英国零售商协会的全球食品安全标准规定了食品安全的最低标准，包括清洁和清洁程序的要求。该标准强调了评估清洁效果、定义可接受和不可接受的清洁度水平以及记录结果的重要性。不符合这些标准可能会给食品制造商带来重大经济损失。除了财务影响外，清洁不当也会导致食品接触表面微生物的生长。这些微生物对环境压力表现出各种生理和遗传反应，使它们能够在非理想条件下生存。微生物滋生的因素包括它们能够产生应激反应并形成难以去除的生物膜。总体而言，保持食品生产场所清洁是确保食品安全和质量的关键方面。这对于遵守监管要求至关重要，并且可能对食品制造商产生重大的财务影响。监测清洁计划的重要性在于检测微生物、有机残留物或两者，这些物质可能存在于受污染的设备和环境表面上。与细菌、酵母和霉菌不同，病毒是专性细胞内寄生虫，只能在活细胞内生长，但可以在宿主外存活数天或数月，形成潜在的感染源。交叉污染是一个重要的风险因素，与高达 38% 的疫情有关，但其实际影响可能被低估。为了防止交叉污染，必须整合食品安全管理实践，包括场所设计、个人卫生和清洁。研究通过对食品处理活动和疫情病例的观察性研究，表明了预防交叉污染的重要性。案例研究 1 来自一家瑞士三明治工厂，在环境拭子和产品中发现了单核细胞增生李斯特菌，这凸显了需要进行环境监测以识别潜在的污染问题。清洁计划的修订解决了这个问题，强调了此类措施的重要性。案例研究 2 来自一家美国乳制品厂，在产品样本和环境拭子中发现了单核细胞增生李斯特菌，表明受污染的设备如何导致交叉污染。交叉污染是导致新兴病原体患病的关键因素，其中许多病原体的感染剂量较低。交叉污染的严重程度因病原体而异，一些病原体如 STEC 和弯曲杆菌的影响为中度至重度。间接交叉污染涉及一系列复杂的步骤，包括手、设备和表面，这说明需要全面的食品安全管理实践。必须认识到，表面采样和交叉污染不仅限于较潮湿的食品加工环境，而是广泛适用于不同的环境。巧克力、花生酱或干面条等低风险食品与食源性疾病爆发有关（Kornacki，2006 年）。在干燥的食品加工环境中，检测环境表面是否存在沙门氏菌或阪崎克罗诺杆菌以及酵母和霉菌等病原体至关重要（Kornacki，2006 年）。在屠宰场，手部接触表面通常受到严重污染，除非将高风险区域和低风险区域分开，否则将存在交叉污染的风险。这可能导致即食食品受到污染。企业被鼓励采用基于风险的方法来评估交叉污染，但这仍然是风险评估中的致命弱点（Griffith 和 Redmond，2005 年）。有效的清洁管理对于减少交叉污染的机会至关重要，但清洁计划中经常忽略手部接触表面（Griffith 和 Redmond，2005 年）。环境病原体污染食物的可能性约为 70%，其中单核细胞增生李斯特菌尤其令人担忧。楼层图/地图可以帮助评估潜在的交叉污染风险，并且是 BRC（2015 年）等标准所要求的。清洁管理的战略方法包括设计、建造和维护设备和场所，以消除难以清洁的区域，最大限度地减少交叉污染的机会，并确保有效的清洁规程。然而，如果没有合规文化和高级管理层的承诺，单靠规程是不会成功的（Griffith，2014 年）。清洁方法的实施是 BRC 等认证标准的一项关键要求，通常基于标准操作程序 (SOP)。清洁文件通常包括政策声明、时间表、程序、详细说明和记录表。越来越多的软件工具被用于支持该过程。审计员经常要求访问清洁计划、结果和从监控中获得的趋势。清洁方案必须是最新的，并且是记录控制系统的一部分，全面涵盖清洁设备和材料。必须认识到，清洁不能消除所有污垢，这对设备、水等材料有影响。未能正确维护清洁设备会导致交叉污染。一项研究发现，附着在清洁工具上的杆状菌和球菌在基因上与从相关食品中分离出来的杆状菌和球菌相同。清洁程序中的典型阶段包括：1. 预清洁 - 去除松散的食物或污垢、刮擦、吸尘等。2. 主清洁 - 去除更牢固地粘附的食物残渣、油脂或污垢3. 冲洗 - 去除清洁剂和乳化/溶解的污垢和油脂其他阶段可能包括消毒选项，以将残留的表面微生物数量降低到较低或可接受的水平。但是，消毒后是否需要冲洗尚有争议，有些指令允许在不存在可能对食品、人员或设备产生不利影响的残留化学物质的情况下将其作为一种选择。杀菌剂的耐药性是一个问题，但必须与可用水的质量、再污染的风险以及保持干燥加工环境的需要相平衡。在美国，消毒剂已为非冲洗应用设定了限制，并在较高水平使用它们，然后冲洗，可以帮助确保表面计数在可接受的范围内。一些处理器还使用额外的“终端消毒”阶段，例如臭氧或过氧化氢蒸汽，这可以在分解前提供额外的杀灭作用。然而，使用这些方法的决定取决于清洁化学品、水质、产品类型和风险水平等因素。全面的清洁实施方法至关重要，包括结合清洁和消毒方案，这些方案通过功效测试或表面采样进行验证和验证。例行审计也可以提供关于清洁效果的宝贵见解。没有单一的“理想”方法来评估清洁和消毒效果，因为所选方法必须考虑潜在表面污染、要控制的危害和所需的清洁度水平等因素。清洁表面的理想方法应该足够灵敏，能够在湿润和干燥的表面上有效工作，具有良好的可重复性和易用性。它还应该快速、便宜、万无一失，以便进行准确的趋势分析。该过程涉及去除有机残留物，例如食物残渣和过敏原，这有助于减少微生物生长并为消毒表面做好准备。低残留微生物数量对于防止食品污染和变质至关重要。清洁表面上是否存在水分会显著影响交叉污染的预防。表面之间的转移率可能有很大差异，并且会因水分而增加，但必须小心干燥以避免再次污染。存在各种方法来评估清洁和消毒的效果，包括目测评估、微生物拭子和快速非微生物化学检测方法，如 ATP 测试。这些较新的测试通过检测污垢而不是微生物来提供更真实的清洁度评估，提供主动的清洁度管理，并及时提供结果以采取纠正措施。在评估表面清洁度方面，微生物和非微生物方法各有优缺点。非微生物方法主要关注残留的有机表面碎片，但也可以通过 ATP 测试检测微生物污染，ATP 测试可以识别低至 104 CFU/mL 的细菌。然而，这些测试不考虑病毒或细菌孢子。微生物学方法仅提供残留表面生物数量的快照，而不表明表面有机污染的程度。食品环境中的表面微生物计数和 ATP 读数之间不太可能存在直接相关性，可能被认为是巧合，因此不可靠。清洁的有效性不能仅由这些方法确定，因为它们没有考虑产品残留物或不同类型的食品污染等各种因素。例如，ATP 含量高的食物可能微生物数量低，而生食可能 ATP 增加相对较低，但微生物数量增加较多。最近，ATP 技术已与评估酸性磷酸酶（一种在生肉和家禽中发现的酶）联系起来。这种方法涉及使表面拭子反应 2 或 5 分钟，光发射越多表示表面越不干净。本章旨在进一步回顾这些方法，以确保通过综合的表面采样计划保持适当且具有成本效益的清洁实践。人们已经探索在清洁前将染料应用于表面作为检测安全或感官问题的一种手段，尽管其在非食品接触区域的有效性尚不确定。一种简单的方法是将透明胶带贴在表面上，然后可以在移除后在光学显微镜下检查。已经开发了更先进的技术，例如荧光和共聚焦扫描激光显微镜，但对于食品企业的日常使用来说并不实用。另一种方法利用 ATP 生物发光测定来评估表面清洁度。酶-底物复合物荧光素-荧光素酶将与 ATP 相关的化学能转化为光，发射的光量与表面上的 ATP 量成正比，因此与表面的清洁度成正比。该方法以相对光单位 (RLU) 测量光，并需要代表可接受清洁值的基线数据。光度计的功能各不相同，有些型号除了标准检测外还提供一系列其他测试。一些光度计使用光电倍增管，而另一些则使用基于光电二极管的系统。每种方法都有其优点和缺点。光电二极管仪器通常更实惠且更坚固，但可能会影响测试灵敏度。为了缓解这种情况，制造商可以调整其试剂、配置或包装中使用的化学成分。选择光度计时，必须同时考虑仪器性能和测试化学成分（线性、灵敏度、重复性和准确性）。有各种报告和建议可帮助您做出明智的决定。许多较新的型号都配备了趋势分析软件，可以帮助跟踪不同地点和工厂随时间变化的数据。一些制造商通过将测试探针和设施集成到光度计中来提供 pH 和温度测量等附加功能。但是，如果设备出现故障，这些增强功能可能会带来复杂性和潜在问题。最终，仪器与其设计的测试相结合的性能对于确定适用性至关重要。大多数制造商提供校准和正/负控制以确保准确性。分析测试的简化使非技术人员能够使用简单的一体化分析进行测试。然而，这些检测中使用的化学配方在不同供应商之间可能存在很大差异，从而影响保质期和储存要求。ATP 水平会因食品类型和加工方式而有很大波动。高度加工的食品通常含有少量 ATP，而西红柿等新鲜食品的 ATP 浓度可能较高。在消毒过程中使用的清洁剂会影响测试结果，因此在测试前冲洗设备至关重要。不同制造商的仪器灵敏度各不相同，有些制造商的灵敏度高于其他制造商。ATP 测试的理想灵敏度水平仍是一个争论话题，讨论的重点是寻找检测低水平和避免过度灵敏度之间的平衡。清洁度标准因企业内的特定表面和区域而异，例如无菌灌装产品与排水管中的表面和区域。制造商提供了清洁度指南，但通常最好由食品企业自己决定，以指导持续改进工作。一种称为 ATP 生物发光的技术已被开发出来用于测量清洁度，一些制造商已采用这种方法来检测低至 0.1-5 ppm 的过敏原残留物。随着 ATP 生物发光的发展，其他针对各种成分（如蛋白质、糖和 NAD）的化学检测方法已被研究作为快速清洁测试。这些测试通常在几分钟内产生单色最终产品，可以用廉价的样品仪器进行目视评估或记录。这些测试的灵敏度各不相同，因此有些测试比其他测试更适合食品企业。使用快速化学测试时要考虑的因素包括测试的普遍性、灵敏度、成本、结果所需时间、简单性和记录能力。每个食品企业必须根据其具体情况和生产的食品类型选择最合适的测试。蛋白质检测方法在检测高蛋白食品（如家禽或乳制品）方面具有潜力，并且在检测过敏原方面也具有特殊用途，因为许多重要的食品过敏原本质上都是蛋白质。给出文章文本这里使用拭子测试检测食品表面的微生物可以提供有关污染程度和病原体存在的宝贵见解。这些测试可以检测蛋白质残留物，这表明有机污染，灵敏度水平从 1 到 10 µg 不等。产生的颜色强度与污染程度直接相关，尽管结果通常以通过/未通过的形式呈现。另一种广泛使用的测试检测 NAD，这是一种化学残留物，可以衡量有机污染。其他基于拭子的测试可以检测低至 2.5 µmol 的葡萄糖或葡萄糖和乳糖。葡萄糖通常存在于食物残渣中，而乳糖测定对乳制品行业特别有用。然而，这些快速化学检测有局限性，包括灵敏度低于同等的 ATP 检测。阴性结果不能用来排除微生物的存在。微生物表面采样的历史悠久，可以追溯到 20 世纪二三十年代。早期的方法基于擦拭，后来开发了直接琼脂接触法。然而，分子方法在未来可能会变得更加普遍。食品工业中使用的主要微生物学方法包括使用拭子、海绵或抹布从表面回收生物，然后在营养培养基上培养。这些测试可用于估计存在的一般或指示生物的残留数量，从而提供清洁效果的证据。指示生物可以反映表面微生物的质量并指示潜在的风险。病原体检测是一种独特的方法，涉及检测可能对公共健康构成风险的特定病原体，例如单核细胞增生李斯特菌。这种类型的测试需要不同的理念方法，并且通常与其他方法结合使用。在检测病原体时，通常需要检查更大的表面面积，而不仅仅是一小部分。所用的介质可以是固体、液体或半固体，通常用拭子接种。要确定病原体是否存在，必须测试足够大的表面面积。如果要寻找清洁度，则应擦拭特定区域，而如果要寻找病原体，则应测试更大的区域。在微生物检测中，回收效率 (RE) 起着至关重要的作用，并且可能因所用方法、微生物类型和测试表面而异。接触板和浸片等接触方法更易于使用，并且可以提供更好的结果，如两次大规模比较所示，尽管差异并不总是很大。然而，所有培养方法都有其挑战，特别是从培养表面去除生物。为了克服这个问题，人们使用了“冲洗”表面，其中冲洗液被用作微生物的来源。最近，人们尝试使用超声波去除表面微生物，尤其是生物膜中的微生物，这引发了人们对回收数量与产品污染的有效性和重要性的质疑。微生物方法的选择取决于所需的具体信息和当前的情况，拭子法被广泛使用，但也有其局限性和缺点。接触板和浸片比拭子法具有更好的可重复性，但也有其自身的挑战和要求。所需的最低限度的培养设施便携式装置可以测试用螺帽密封的冲洗水，保质期长 桨叶带铰链，更易于在平面上使用 只有运动生物才能覆盖琼脂表面 需要培养和灭菌处理设施 表面可能有琼脂残留 无法估计产生可数菌落的表面种群 存在可存活但不可培养 (VBNC) 细菌的风险 擦拭方法仍然是最古老且广泛用于表面监测 擦拭技术的变化会影响结果 回收率低，特别是在低表面种群密度下 缺乏可靠性、可重复性和再现性 有各种标准方法可用，包括 ISO 18593:2004 关于最佳擦拭方案及其对回收率的影响的基本信息仍然缺乏。回收率可看作是从表面去除微生物、在样品采集过程中释放微生物以及随后生长潜力的函数。实际回收率差异很大，从 0.1% 到 25% 不等，具体取决于所采用的技术。拭子类型、表面类型和微生物类型等因素会极大地影响回收率。微生物一旦附着在表面，尤其是生物膜上，就会变得越来越难以去除。此外，由于微生物滞留在芽纤维内，可重复性和灵敏度较差。改进流程一个方面的技术可能会对另一个方面产生负面影响，需要在不同组件之间进行权衡或妥协。缺乏标准化可能使解释单个环境拭子的结果变得困难，可能会导致对清洁效果产生错误的印象。拭子最适合使用多个测试结果来确定随时间推移的性能趋势。了解回收率的问题有助于改进和控制流程。用于保持等渗条件和减少生理压力的采样溶液可用于在运输过程中保持微生物的活力。选择这些溶液时需要小心，通过提供生长培养基来防止人为夸大计数。一些表面可能仍有残留消毒剂，需要中和剂。理想情况下，拭子应及时处理；然而，这通常是不切实际的。与实时分析相比，低温非冷冻运输可以最大限度地减少差异。在解释结果时，可以识别和考虑与常态有显著偏差的结果。需要考虑时间和润湿剂等因素，并针对特定病原体进行优化。应适当选择预富集培养基，但需要考虑非病原体的过度生长。一些制造商在其润湿溶液中添加表面活性剂，以提高从测试表面的“拾取”，这可以人为地增加菌落计数。由于担心拭子芽无法释放回收的微生物，一家制造商开发了一种新型拭子，这种拭子可以释放更多的微生物，从而实现更好的整体回收。另一种方法是使用真空细菌收集系统，这样无需拭子即可进行更大的表面评估。另一种方法是将独立的“一体化培养基和卫生拭子”放入试管中，以更快的速度获得结果。拭子在测试表面后返回到含有琼脂和指示剂系统的培养管中，使微生物生长并通过颜色变化检测其存在。不干净的表面可以在 12 小时内检测出阳性，具体取决于微生物污染水平。使用非特异性培养基可获得一般需氧菌落计数，而选择性或富集培养基则用于特定病原体或指示剂。指示剂系统基于显色、荧光或生物发光检测原理，可在 18 小时内检测出相关微生物。最近，将培养与生物发光测试相结合，可将严重污染表面的检测时间缩短至 1 小时，轻度污染表面的检测时间缩短至 8 小时。生物发光测试可用于大肠菌群、肠杆菌科、大肠杆菌和李斯特菌，从而可以在进一步生产食品之前迅速采取纠正措施。在 ATP 测定中使用光度计将其功能扩展到了传统的估计表面残留物中 ATP 的方法之外。海绵的工作原理与擦拭类似，即从表面去除微生物，释放它们，然后培养它们进行分析。恢复过程包括用压缩的无菌海绵擦拭测试表面，测试表面可能已预先润湿或需要润湿剂。为了避免污染，通常使用无菌手套握住海绵。接种后，将海绵密封在无菌信封中并运送到实验室，在那里搅拌并计数释放的生物。海绵在放回富集培养基中时，对病原体检测具有更高的灵敏度，并且不受附着在其基质上的微生物的影响。一些海绵的表面积比传统拭子大，因此可以测试更大的表面并施加更大的压力。变化包括法国用于擦拭表面的棍棒海绵和纱布。研究还表明，静电擦拭布的性能优于传统拭子（Lutz 等人，2013 年）。其他直接琼脂接触方法，称为“印刷方法”，涉及将无菌琼脂压在要采样的表面上。琼脂吸收微生物，然后繁殖并形成孵育后可见的菌落。这种方法最适合光滑、平坦的表面，并且琼脂的分散方式有所不同。可以使用各种方法计数微生物，包括接触板和浸片。这些工具还可用于计数食物、水或冲洗水中的液体样本中的生物。最近，已经开发出一种混合平板/浸片，用于测试不规则形状的表面。其他变化包括使用 Petrifilm 代替传统的琼脂平板进行培养。Petrifilm 是涂有营养物质和胶凝剂的薄膜，可以用 1 毫升去离子水重新水化以提供表面计数。还发现一种新型滚筒采样器比传统接触平板的产量更高。直接琼脂接触法有几个优点，包括易于使用、成本更低、回收率和可重复性更好。然而，它们更适合平坦表面，在可能出现过度生长的非常污染的表面上可能会出现问题。这会使统计分析变得具有挑战性。尽管如此，这种方法适用于指示清洁充分性，而不是提供精确的计数。与直接琼脂接触法相比，分子方法速度更快、灵敏度更高、特异性更强。这些技术使用基于 DNA 或 RNA 的扩增方法（如 PCR、RT-PCR 和 NASBA）来针对微生物核酸的特定部分。实时 PCR 可以同时进行扩增和检测。虽然分子方法可用于检测微生物，但它们无法区分活体生物和非感染性核酸，仅表明生物在某个阶段存在。分子方法需要技术专长和高成本设备，使其更适合于爆发调查或追踪工厂内的微生物。然而，协议的进步可能会导致它们在未来更多地用于评估消毒效果或估计微生物种群。清洁度风险评估需要了解生物数量和定量实时 PCR (qPCR) 等分子技术。一项研究比较了表面培养和 qPCR，但只测试了一个生物。培养产生的活细胞很少，而 qPCR 显示出更高的结果，包括非活细胞。可能需要对样品进行预处理，这会增加成本和时间。起诉通常依赖于视觉评估，除此之外没有清洁度的法律标准。然而，已经提出了一些指导方针，这些指导方针的推导方式各不相同，并且基于感知风险或可接受性。为了解决这个问题，请考虑经过精心设计的清洁程序后可以实现什么。变化会削弱对结果的信心，因此控制变化源至关重要。一些建议的清洁表面指导方针包括 80 CFU/cm2、5 CFU/cm2 或Petrifilm 是涂有营养物质和胶凝剂的薄膜，可用 1 mL 去离子水重新水化以提供表面计数。还发现一种新型滚轮采样器比传统接触板的产量更高。直接琼脂接触法有几个优点，包括易于使用、成本更低、回收率和可重复性更好。然而，它们更适合平坦表面，在可能过度生长的污染严重的表面上可能会出现问题。这会使统计分析变得具有挑战性。尽管如此，这种方法适用于指示清洁充分性，而不是提供精确计数。与直接琼脂接触法相比，分子方法速度更快、灵敏度更高、特异性更强。这些技术使用基于 DNA 或 RNA 的扩增方法（如 PCR、RT-PCR 和 NASBA）来靶向微生物核酸的特定部分。实时 PCR 可以同时进行扩增和检测。虽然分子方法可用于检测微生物，但它们不能区分活体生物和非感染性核酸，只能表明该生物在某个阶段存在。分子方法需要技术专长和高成本设备，因此更适合用于调查疫情或追踪工厂内的微生物。然而，协议的进步可能会导致它们在未来更多地用于评估消毒效果或估计微生物种群。清洁度风险评估需要了解生物数量和定量实时 PCR (qPCR) 等分子技术。一项研究比较了表面培养和 qPCR，但只测试了一种生物。培养产生的活细胞很少，而 qPCR 显示的结果更高，包括非活细胞。可能需要对样品进行预处理，这会增加成本和时间。起诉通常依赖于视觉评估，除此之外没有其他清洁度的法律标准。然而，已经提出了一些指导方针，其推导方式各不相同，基于感知风险或可接受性。为了解决这个问题，请考虑经过精心设计的清洁程序后可以实现什么。变化会削弱对结果的信心，因此控制变化源至关重要。一些推荐的清洁表面指导方针包括 80 CFU/cm2、5 CFU/cm2 或Petrifilm 是涂有营养物质和胶凝剂的薄膜，可用 1 mL 去离子水重新水化以提供表面计数。还发现一种新型滚轮采样器比传统接触板的产量更高。直接琼脂接触法有几个优点，包括易于使用、成本更低、回收率和可重复性更好。然而，它们更适合平坦表面，在可能过度生长的污染严重的表面上可能会出现问题。这会使统计分析变得具有挑战性。尽管如此，这种方法适用于指示清洁充分性，而不是提供精确计数。与直接琼脂接触法相比，分子方法速度更快、灵敏度更高、特异性更强。这些技术使用基于 DNA 或 RNA 的扩增方法（如 PCR、RT-PCR 和 NASBA）来靶向微生物核酸的特定部分。实时 PCR 可以同时进行扩增和检测。虽然分子方法可用于检测微生物，但它们不能区分活体生物和非感染性核酸，只能表明该生物在某个阶段存在。分子方法需要技术专长和高成本设备，因此更适合用于调查疫情或追踪工厂内的微生物。然而，协议的进步可能会导致它们在未来更多地用于评估消毒效果或估计微生物种群。清洁度风险评估需要了解生物数量和定量实时 PCR (qPCR) 等分子技术。一项研究比较了表面培养和 qPCR，但只测试了一种生物。培养产生的活细胞很少，而 qPCR 显示的结果更高，包括非活细胞。可能需要对样品进行预处理，这会增加成本和时间。起诉通常依赖于视觉评估，除此之外没有其他清洁度的法律标准。然而，已经提出了一些指导方针，其推导方式各不相同，基于感知风险或可接受性。为了解决这个问题，请考虑经过精心设计的清洁程序后可以实现什么。变化会削弱对结果的信心，因此控制变化源至关重要。一些推荐的清洁表面指导方针包括 80 CFU/cm2、5 CFU/cm2 或与直接琼脂接触法相比，分子方法速度更快、灵敏度更高、特异性更强。这些技术使用基于 DNA 或 RNA 的扩增方法（如 PCR、RT-PCR 和 NASBA）来靶向微生物核酸的特定部分。实时 PCR 可同时进行扩增和检测。虽然分子方法可用于检测微生物，但它们无法区分活体生物和非感染性核酸，仅表明生物在某个阶段存在。分子方法需要技术专业知识和高成本设备，因此更适合用于调查疫情或追踪工厂内的微生物。然而，协议的进步可能会导致它们在未来更多地用于评估消毒效果或估计微生物种群。清洁度风险评估需要了解生物数量和定量实时 PCR (qPCR) 等分子技术。一项研究比较了表面培养和 qPCR，但只测试了一种生物。培养产生的活细胞很少，而 qPCR 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