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肿瘤内NKT细胞积累促进胰腺癌的抗肿瘤免疫力Med12和ΔNP63之间的相互作用激活了胰腺导管腺癌中的基础同一性
基础谱系特征的存在表示乳腺，膀胱和胰腺的超侵略性人腺癌。然而，维持这种异常细胞状态的生化机制知之甚少。在这里，我们进行了基于标记的遗传筛选，以搜索维持胰腺导管腺癌（PDAC）中基础身份所需的因素。这种方法揭示了Med12是该疾病基底细胞状态的强大调节剂。使用生化重构和表观基因组学，我们表明MED12通过桥接转录因子ΔNP63（基底谱系的已知主调节剂）通过介体复合物激活谱系特异性增强子元素来实现此功能。与这一发现一致，与缺乏基础特征的PDAC细胞相比，基底样PDAC的生长对MED12的损失非常敏感。综上所述，我们的遗传筛选显示了一种生化相互作用，该相互作用在人类癌症中具有基础认同，这可以作为肿瘤谱系指导的治疗剂的靶标。
STC-15，一种RNA甲基转移酶METTL3的小分子抑制剂，激活抗肿瘤免疫
mettl3是一种RNA甲基转移酶，负责在mRNA上沉积N-6-甲基二糖苷修饰（M6A），从而调节mRNA稳定性，剪接和蛋白质翻译。在各种临床前模型1,2中测试的METTL3（METTL3I）的小分子抑制剂，例如STM3675和STC-15。抑制METTL3通过激活双链RNA（dsRNA）传感机械和干扰素（IFN）信号2，诱导细胞内用免疫反应，支持诊所中STC-15的测试。在这里，我们提供了新的临床前数据，研究了METTL3I与DNA损害疗法的组合。METTL3I与DNA损害化学疗法的组合增强了细胞毒性并增加了体外先天免疫激活。在体内，我们表明STC-15通过基于免疫的机制起作用，而STC-15深刻重塑了肿瘤微环境（TME）。
cRISPR靶向H3K4ME3激活基因表达并解锁拟南芥中的丝粒跨界重组
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。根据作者/资助者提供了预印本（未经同行评审的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2025年2月8日发布的此版本中在版权所有者中显示预印本。 https://doi.org/10.1101/2025.02.07.636860 doi：Biorxiv Preprint
vemurafenib激活Sonic刺猬途径并促进甲状腺癌干细胞自我更新
B-RAF激酶抑制剂，例如vemurafenib（PLX4032）和dabrafenib对BRAF氧化甲状腺癌的治疗功效有限。癌症干细胞（CSC）在肿瘤复发，耐药性和转移中起重要作用。CSC是否在抑制B-RAF激酶抑制剂的抗肿瘤活性中发挥作用仍然未知。在这里，我们报告说，vemurafenib（PLX4032）在两种间隙性甲状腺癌细胞系中引起了几种相关基因的表达，包括Gli1，Snail，BMI1和Sox2，SW1736和8505C，但在A375细胞中降低了A375细胞的表达，A375细胞的表达，A375细胞中，A375细胞的表达。PLX4032促进了甲状腺癌干细胞自我更新，这是醛醛脱氢酶阳性细胞和甲状腺酸盐数量增加所证明的。从机械上讲，PLX4032激活了通过HER3激活PI-3和有丝分裂原激活的蛋白激酶途径，以交叉激活Gli1（Sonic Hedgehog（SHH）途径的转录因子）。gant61是一种特异性GLI1的抑制剂，阻止了在PLX4032处理的甲状腺癌细胞的体外和体内在两种甲状腺癌异种移植模型中的表达。gant61仅处理弱抑制了SW1736肿瘤的生长，但在组合使用时会增强PLX4032的抗肿瘤活性。我们的研究提供了有关甲状腺癌如何对B-RAF激酶抑制剂反应较差的机械见解，并表明将B-RAF和SHH途径组合起来可能会克服甲状腺癌耐药性。
内源性逆转录病毒表达在间皮瘤发育的实验小鼠模型中激活I型干扰素信号
在间皮瘤发育实验模型中，早期事件包括双链RNA（DSRNA）中编辑水平的增加。我们假设内源性逆转录病毒（ERV）的表达有助于DSRNA形成和I型干扰素信号传导。与非肿瘤样品相比，肿瘤的 ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。 12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。 与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。 “ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。 与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。 “ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。 这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。 这些特征对于早期诊断和治疗很重要。ERV和干扰素刺激的基因（ISG）表达明显更高。12个肿瘤特异性ERV（“ Mesoerv1-12”）被鉴定出来并通过qPCR在小鼠组织中验证。与间皮瘤细胞相比，小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）的“ Mesoerv1-12”表达较低。“ Mesoerv1-12”水平通过脱甲基化剂5-Aza-2' - 脱氧胞苷的处理显着提高，并伴随着DSRNA和ISGS的水平升高。与MEF相比，间皮瘤细胞中的基底ISGS表达更高，并且通过阻断IFNAR1和沉默的MAVS，JAK抑制剂r梭替尼显着降低了。“ Mesoerv7”启动子在5-Aza-CDR处理后，与假小鼠组织以及间皮瘤细胞以及MEF细胞和MEF相比，在石棉暴露的暴露中被脱甲基化。这些观察结果发现了石棉诱导的间皮瘤的新颖方面，从而导致ERV表达因启动子去甲基化而引起，并且与DSRNA水平的增加和IFN型信号传导的激活相似。这些特征对于早期诊断和治疗很重要。
RAB32 的致病变异导致常染色体显性帕金森病并激活 LRRK2 激酶
。CC-BY 4.0 国际许可 它是根据作者/资助者提供的，他已授予 medRxiv 永久展示预印本的许可。（未经同行评审认证）
lenvatinib通过抑制晚期肝细胞癌的肿瘤微环境中的免疫抑制性浸润来激活抗肿瘤免疫力
广岛大学医院符合资格标准。以前接受过任何全身治疗的患者被排除在外。所有患者均接受了标准剂量的Lenvatinib单一疗法作为一线治疗，并一直持续到疾病进展或不可接受的毒性出现。根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）4.0版，对临床实验室测试结果和不良事件的发生进行了不断记录和评估。根据实体瘤版本1.1（Recist 1.1）和HCC特异性修改后的Recist（MRECIST）的反应评估标准，通过计算机断层扫描确定了最佳的客观反应和疾病进展。在所有患者中，每个时间点都收集5 mL外周血血液。所有患者接受超声引导经皮肝肿瘤
HB-EGF激活EGFR，以诱发癫痫发作后小鼠海马中的反应性神经干细胞
海马癫痫发作模仿中叶颞叶癫痫会导致小鼠成年神经源性小裂的严重破坏。癫痫发作会引起神经干细胞的切换为反应性表型（反应性神经干细胞，反应-NSCS），其特征是以多种肥大的形态，大规模激活进行有丝分裂，对称分裂和最终分化为反应性星形胶质细胞。结果，神经发生在长期存在。在这里，使用中颞叶癫痫的小鼠模型，我们表明表皮生长因子受体（EGFR）信号传导途径是诱导React-NSCS的关键，并且其抑制作用对Neurenopenic元素产生了有益的影响。我们表明，在神经干细胞中EGFR信号途径的两个激活剂中，都会在神经干细胞的EGFR信号途径的两种激活剂中，通过单次公公中注射海马内注射癫痫发作后的最初几天。施用EGFR抑制剂Gefinib是IV临床期IV中的化学治疗性，可防止React-NSC的诱导并保留神经发生。
小分子GAT1508激活了脑特异性GIRK1/2通道异构体，并促进了啮齿动物中有条件的恐惧灭绝
G蛋白 - 内向矫正的K（Girk）通道是G I/O-蛋白质 - 信号系统的靶标，可抑制细胞的兴奋性细胞。Girk通道作为同型（GIRK2和GIRK4）或具有非功能同源亚基（GIRK1和GIRK3）的异驱动器存在。尽管它们与多个条件有关，但缺乏区分不同少女通道亚型的选择性girk药物阻碍了对其精确的生理相关性和治疗性潜力的研究。在这里，我们报告了大脑GIRK1/2通道的高度特异性，有效且有效的激活因子。使用化学筛选和电生理测定法，我们发现该激活剂，溴硫氰基取代的小分子GAT1508是针对脑表达的GIRK1/2通道的特异性的，而不是心脏GIRK1/4通道。计算模型预测了通过实验性诱变实验验证的GAT1508结合位点，提供了有关基于尿素的化合物如何与通道激活所需的遥远GIRK1残基的见解。此外，我们还提供了计算和经验证据，表明GAT1508是通道 - 磷脂酰肌醇4,5-双磷酸磷酸盐的变构调节剂。通过脑部滑动电生理学，我们表明，亚阈值GAT1508浓度直接刺激基底外侧杏仁核（BLA）和potentiate baclofen诱导的电流中的Girk电流。值得注意的是，GAT1508在啮齿动物中有效地熄灭了条件恐惧，缺乏心脏和行为副作用，这表明其在创伤后应激失调的药物治疗中的潜力。总而言之，我们的发现表明小痣 -
rboHF通过调节拟南芥中的活性氧和凋亡pH动力学来激活气孔免疫力
气孔防御对于防止病原体进入和进一步定植的植物很重要。质外塑性活性氧（ROS）在激活细菌后激活气孔闭合方面起着重要作用。然而，下游事件，尤其是对警卫细胞中胞质氢（H 2 O 2）的影响的因素，对警卫细胞中的特征很少了解。我们使用拟南芥在气孔免疫反应期间使用涉及倍增运动ROS爆发的拟南芥突变体来研究H 2 O 2传感器ROGFP2-ORP1和ROS特异性荧光素探针。出乎意料的是，NADPH氧化酶突变体RBOHF通过警卫细胞中与病原体相关的分子模式（PAMP）对ROGFP2-ORP1的过度氧化。但是，气孔闭合与高ROGFP2-ORP1氧化没有密切相关。相比之下，RBOHF对于通过基于荧光素的探针在后卫细胞中测得的PAMP介导的ROS产生是必需的。与以前的报道不同，RBOHF突变体（而不是RBOHD）在小型触发的气孔闭合中受到了损害，导致对细菌的气孔防御性缺陷。有趣的是，RBOHF还参与了PAMP诱导的凋亡碱化化。在H 2 O 2介导的气孔闭合100μm中，RBOHF突变体也部分受损，而较高的H 2 O 2浓度最高为1 m m，并未促进野生型植物中的气孔闭合。我们的结果提供了有关塑料和胞质ROS动力学之间相互作用的新见解，并突出了RBOHF在植物免疫中的重要性。