XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search Systemadc
靶向滑膜肉瘤中的癌睾丸抗原
抽象的背景SGN-B7H4V是一种新型的研究葡萄蛋白抗体 - 药物结合物（ADC），其中包含B7-H4指导的人单克隆单克隆抗体，通过蛋白酶 - 蛋白酶链接的男性（MCARIMIMIMIMIMIMIMIMIMICIDOCAPRINERERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINERINE）（MMAE）与细胞毒性负荷单甲基单甲基单甲基抗体（MMAE）共轭。这种Vedotin Linker-Pay负载系统已在多个食品药物管理局批准的药物中得到了临床验证，包括Brentuximab vedotin，Enfortumab Vedotin和Tisotumab Vedotin。B7-H4是一种免疫检查点配体，在各种实体瘤上表达升高，包括乳腺癌，卵巢和子宫内膜肿瘤，以及有限的正常组织表达。SGN-B7H4V旨在通过与靶细胞表面上的B7-H4结合并在B7-H4/ADC复合物内部化后释放细胞毒性有效载荷MMAE来诱导针对靶细胞的直接细胞毒性。方法B7-H4表达以多种实体瘤类型的免疫组织化学为特征。还评估了SGN-B7H4V在体外和各种异种移植肿瘤模型中杀死表达B7-H4的肿瘤细胞的能力。最后，使用免疫能力的鼠B7-H4表达Renca肿瘤模型评估了SGN-B7H4V作为单一疗法的抗肿瘤活性，并与反编程的细胞死亡1（PD-1）剂结合使用。结果免疫组织化学证实了多种实体瘤的B7-H4表达，在乳房，子宫内膜和卵巢肿瘤中患病率最高。在免疫能力的鼠B7-H4表达肿瘤模型中，SGN-B7H4V促进了稳健的抗肿瘤活性，作为一种单一疗法，当与抗PD-1剂结合使用时会增强。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。 体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。在体外，SGN-B7H4V通过MMAE介导的直接细胞毒性和抗体介导的效应功能（包括抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞吞噬作用）杀死了表达B7-H4的肿瘤细胞。体内，SGN-B7H4V在多种异种移植乳腺癌和卵巢癌模型中表现出强大的抗肿瘤活性，包括具有异质B7-H4表达的异种移植肿瘤，与Vedotin ADC的能力一致，这与VIDER ADC的能力一致。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
小野制药签署抗体药物偶联物 LCB97 许可协议，以及生成新型 ADC 候选药物的研究合作和许可协议
LigaChem Biosciences, Inc. (LCB) 是一家临床阶段生物制药公司，致力于通过利用药物化学专业知识来发现和开发创新药物，使传统生物制剂更具针对性和效力，从而造福于患有高度未满足医疗需求的疾病的患者。LCB 正在抗生素、抗纤维化、肿瘤学和 ADC 平台技术等治疗领域推进可持续的管道。有关更多信息，请访问 https://ligachembio.com/index.php?lang=e 。联系人：小野制药株式会社企业传播部 public_relations@ono-pharma.com
迷你案例研究会议2- ADC可以是药物...
•相同的规格；释放和稳定性时相似的纯度/杂质特征•相同的化学合成途径； 1.2倍较大的量•类似的原材料和试剂•类似的分析方法•DL过程绩效资格成功完成•经过良好的设施GMP并具有良好的代名词•满足DS Manufacturing的传入要求
DS-3939a，一种新型的Ta-Muc1靶向抗体 - 药物结合物（ADC），具有DNA拓扑异构酶I抑制剂DXD，在PROC
Mayuko Yukiura，博士； Kohei Takano，M.S；高桥大桥（Kazuki Takahashi）博士； Michiko Kitamura； Kazunori Oyama博士； Kokichi Honda，D.V.M。 div> ; Yoshinobu Shiose博士，MBA。 div> ; Wataru Obuchi博士； Yamada Makiko博士； Ken Sakurai D.V.M.，博士； Kazuyoshi Kumagai D.V.M.，博士； Riki Goto; Akiko Zizebustu博士； Takashi Kagari博士； Abe Yuki Abe博士； Toshinori Agatsuma博士 div>Mayuko Yukiura，博士； Kohei Takano，M.S；高桥大桥（Kazuki Takahashi）博士； Michiko Kitamura； Kazunori Oyama博士； Kokichi Honda，D.V.M。 div>; Yoshinobu Shiose博士，MBA。 div>; Wataru Obuchi博士； Yamada Makiko博士； Ken Sakurai D.V.M.，博士； Kazuyoshi Kumagai D.V.M.，博士； Riki Goto; Akiko Zizebustu博士； Takashi Kagari博士； Abe Yuki Abe博士； Toshinori Agatsuma博士 div>
已上市抗体偶联药物（ADC）治疗乳腺癌的研究进展
乳腺癌在女性恶性肿瘤中仍占较高发病率，尽管治疗手段取得了重大进展，但乳腺癌的异质性及其对各种治疗方法的耐药性带来了巨大挑战。抗体药物偶联物（ADC）有效地将抗体的特异性与化疗药物的细胞毒性结合起来，为乳腺癌的精准治疗提供了新策略。值得注意的是，曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）为全球HER2阳性乳腺癌患者，特别是对常规治疗有耐药性的患者提供了新的治疗选择。曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）和sacituzumab govitecan（SG）的开发进一步拓宽了ADC在乳腺癌治疗中的适用性，为HER2低表达和三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。然而，ADC的应用也存在一定的挑战。例如，治疗可能导致间质性肺病、血小板减少和腹泻等不良反应。此外，长期治疗可能导致 ADC 耐药性，使治疗过程复杂化。从经济角度来看，ADC 的高成本可能会阻碍其在低收入地区的普及。本文回顾了市售用于乳腺癌治疗的 ADC 的结构、作用机制和临床试验，重点介绍了这三种药物的临床试验，旨在为临床应用和未来研究提供见解。
重新定义 ADC 在无线领域的作用 - ADI 公司
当今的无线市场专注于将尽可能多的组件从模拟域转移到数字域，以降低每通道成本、尺寸和功耗；提高可靠性；并增加最终产品的灵活性。为了实现这些目标，必须将 RF 的输入信号数字化，从而消除所有模拟组件。但是，现有技术目前无法实现这种方法。另一种更实用的方法是将信号从 RF 混频到第一个 IF（范围可能在 455 kHz 和 250 MHz 之间）后再将输入信号数字化。如果采样消除了从 IF 到基带的必要第二级混频，则通常称为 IF 采样。下变频信号可能不只是一个 RF 载波，而是一个整个频带，为软件定义无线电（目前正在由 FCC 考虑）提供了机会，该领域可能有益于高 RF 载波数应用，例如蜂窝基础设施。随着高速、高精度模拟数字转换器的进步，中频采样现已成为可能。然而，ADC 的性能要求现在必须承担曾经分散在更多组件上的整个动态范围负担。本文重点介绍当前中频采样接收器设计中 ADC 的必要性能要求以及如何实现该性能。
新型人源化 LIV-1 抗体的 ADC 位点...
LIV-1 是锌转运蛋白家族的成员，也是转移性乳腺癌中的雌激素调节基因。虽然正常组织表达有限，但研究发现 LIV-1 在乳腺癌（93%）以及黑色素瘤（82%）、前列腺癌（72%）、卵巢癌（48%）和子宫癌（30%）中过表达 [1]。LIV-1 被认为是开发 ADC 疗法的有吸引力的细胞表面靶点之一。为了开发下一代 LIV1 靶向 ADC，我们生成了 48D6，这是一种专有的新型人源化抗 LIV-1 mAb，具有高亲和力、特异性、内化能力、独特表位和改进的小鼠药代动力学特征。体外研究表明，乳腺肿瘤细胞（如 MDA-MB-468 和 MCF-7）对 Topo I 抑制剂的敏感性高于 MMAE。因此，我们利用糖基转移酶介导的位点特异性结合生成了两种基于 Topo I 抑制剂的 ADC（ADC-1 和 ADC-2）。ADC-1 和 ADC-2 的药物抗体比 (DAR) 均为 4，但具有两种不同的 Topo I 抑制剂有效载荷。还合成了具有相同位点特异性结合和 DAR4 的基于 MMAE 的 ADC（ADC-3）作为对照。与 SGN-LIV1A 类似物 (DAR4) 或 ADC-3 相比，ADC-1 和 ADC-2 在体外对表达人 LIV-1 的肿瘤细胞表现出相似且特定的细胞毒活性。在人 LIV-1 转染的 MDA-MB-468 三阴性乳腺癌 (TNBC) 肿瘤模型中，ADC-1 或 ADC-2 表现出剂量依赖性抗肿瘤活性，并且比 SGN-LIV1A 类似物或 ADC-3 更有效3 mg/kg剂量下第30天肿瘤生长抑制（TGI）%为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、ADC-3 68.5%、SGN-LIV1A类似物57.0%；3 mg/kg剂量下，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的总有效率（ORR，肿瘤体积较基线减少50%）为0%，ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。6 mg/kg剂量下，第42天ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，CR率分别为90%和100%。ADC-1和ADC-2在3和6 mg/kg剂量下，小鼠体重均无明显变化。 ADC-1 和 ADC-2 增强的抗肿瘤活性可能是由于 48D6 与 LIV-1 的高亲和力结合以及 Topo I 抑制剂在乳腺肿瘤细胞中的高细胞毒性所致。这些数据值得进一步研究领先的 LIV-1 靶向 ADC（ADC-1 和 ADC-2），作为 LIV-1 阳性乳腺癌和其他实体肿瘤的潜在下一代治疗剂。
重新审视 ADC 的教条 - AACR 2023 海报 1538
• 据估计，只有不到 1% 的注射治疗性抗体能到达人体肿瘤，这凸显了考虑其他机制的必要性。• ADC 疗效可能是由靶向有效载荷递送、自由有效载荷暴露和肿瘤亚型敏感性的复杂组合驱动的。• 药物连接体不稳定性和靶标表达会影响 ADC 处置的位点和速率，进而影响有效载荷的肿瘤、组织和全身暴露。• 临床前模型无法准确重现连接体不稳定性（降解或解偶联）在临床中的影响，并且可能过分强调稳定 ADC 的好处。• 抗体偶联有效载荷引起的意外毒性在更稳定的 ADC 偶联技术中显而易见。
乳腺癌中的新型抗体药物偶联物 (ADC)
近年来，抗体-药物偶联物 (ADC) 改变了乳腺癌 (BC) 的治疗方法。BC 是一组异质性恶性肿瘤，具有广泛的组织病理学特征。ADC 代表一类治疗剂，它通过连接子将抗原特异性抗体骨架与强效细胞毒性剂（有效载荷）结合，从而有助于提高治疗指数。目前，三种 ADC 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，并在不同的治疗环境中常规临床使用；还有更多的 ADC 处于早期和后期开发阶段，它们未来的批准将随着时间的推移改善晚期但也可能早期 BC 患者的治疗选择。就在最近，三项 3 期试验 (ASCENT、TULIP 和 DESTINY-Breast03) 的结果被公布，这些试验评估了 sacituzumab govitecan (SG)、trastuzumab duocarmazine 和 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) 在不同治疗环境中的效果，并显示出令人鼓舞的结果。本概述重点介绍较新的 ADC，包括 T-DXd 和 SG，以及它们的药理学、作用机制和相关研究。此外，还介绍了一些处于进一步开发阶段的较新的 ADC 试验的最新结果。