β -arrestin在G蛋白 - 耦合受体(GPCR)内在化,传统和信号传导中起关键作用。β-抑制蛋白是否独立于G蛋白 - 介导的信号传导尚未完全阐明。使用基因组编辑的研究的研究表明,G蛋白对于通过GPCRS的促丝分裂原激活蛋白激酶激活至关重要,而β-抑制蛋白在信号分区 - 室化中起更为重要的作用。然而,在没有G蛋白的情况下,GPCR可能不会激活β -arrestin,从而限制了将G蛋白与β -arrestin介导的信号事件区分开的能力。我们使用β2-肾上腺素能受体(β2AR)及其在人类胚胎肾脏中表达的β2AR-C尾突变体293个细胞野生型或CRISPR - CAS9基因 - cas9基因编辑,编辑为GαS,β-arrestin1/2,或GPCR ki-Nases 2/3/5/6组合的群体结合量的cas9基因 - 控制基因表达中的暂停。我们发现,β2AR和β-甲素构象变化,β-甲素的募集和受体内在化不需要GαS,但是GαS决定了参与β-arrestin募集的GPCR激酶。通过RNA-Seq分析,我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活,但在GαS-KO细胞中不存在。 这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。 这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。通过RNA-Seq分析,我们发现蛋白激酶A和有丝分裂原活化的蛋白激酶基因信号通过刺激野生型和β2AR在野生型和β-arrestin1/2-kO细胞中激活,但在GαS-KO细胞中不存在。这些结果通过在相应的KO细胞中表达gαs并在野生型细胞中沉降β-阻滞蛋白来验证。这些发现扩展到表达内源性β2AR水平的细胞系统。总体而言,我们的结果支持GS对于β2AR促进的蛋白激酶A和有丝分裂原激活的蛋白激酶基因表达特征至关重要,而β-arrestins启动了调节GαSS驱动核转录活性的信号传导事件。
简介心肌病 (CM) 是一组异质性心肌疾病,可分为肥厚性 CM (HCM)、扩张性 CM (DCM) 和限制性 CM (RCM) (1–4)。已鉴定出 CM 的遗传因素,且有 100 多个基因与不同类型的 CM 相关 (5, 6)。已建立动物模型并用于发现关键信号通路和治疗策略。已鉴定出至少 7 条具有治疗潜力的 CM 信号通路,包括丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号转导、mTOR 信号转导、β -肾上腺素能受体信号转导、磷酸二酯酶 5 (PDE5) 信号转导、组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 信号转导、Ca 2+ /钙调蛋白依赖性激酶 II 信号转导和钙调磷酸酶-活化 T 细胞核因子 (Cn-NFAT) 信号通路 (7–9)。例如,mTOR 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在调节心肌细胞蛋白质稳态方面起着关键作用 (10–12);通过药理学或遗传学方法部分抑制 mTOR 可对几种类型的心肌病产生心脏保护作用,包括 lamp2 相关 HCM (13)、bag3 相关和层蛋白 A/C 相关 DCM (14, 15) 以及贫血和阿霉素诱发的心肌病 (DIC) (16)。相反,已发现 MAPK 几乎在每种应激和激动剂诱发的肥大刺激下都会激活,并以独特的方式调节心脏离心和向心生长之间的平衡 (17, 18)。 MAPK 的激活会导致离心性肥大并促进肌细胞延长,而抑制细胞外信号调节激酶 (ERK) 通路会减弱对压力超负荷的肥大反应 (19)。MYH7,也称为 β - 肌球蛋白重链,是第一个被确定的 CM 致病基因,后来被确定为约 18% 的 HCM 病例的病因 (20–22)。在人类中,MYH7 与 MYH6 串联位于 14 号染色体上,MYH7 是位于 MYH6 上游的主要成体亚型。在小鼠中,Myh7 和 Myh6 也串联位于 14 号染色体上;然而,上游的 Myh7 基因
行为等。此外,它可能导致情绪和认知功能的负面变化,例如绝望的感觉,情感麻木和困难维持密切的关系(Alkalame等,2024; Compean and Hamner,2019; Maytles等,2024)。如果未治疗,这些症状可能会持续数月甚至几年,这显着损害了个人的日常生活(Panayi等,2024)。尽管有PTSD的盛行和严重影响,但有效的预防和治疗策略仍然是至关重要的研究领域。由于多种因素的相互作用,心理压力和焦虑在患有慢性条件的个体中很常见,心脏功能障碍和PTSD之间的相互作用特别重要(Bernardi等,2020; Roy等,2015; 2015; Vilchinsky等,2017)。这种情况涉及自主神经系统的失调和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺(HPA)轴(Cohen等,2020; Seligowski等,2022;VonKänel等,2010),损害心脏功能和加剧压力反应。在PTSD和心血管疾病中常见的慢性炎症可能会进一步增加PTSD的可能性。与PTSD相关的高阳极,由心率升高(HR)和血压表现出来,可能会使现有的心脏功能障碍恶化(Buckley等,2004; Lee等,20222)。总体而言,这些患者所经历的身体和心理压力的综合增加了患PTSD的风险(Hargrave等,2022),强调需要采用综合方法来管理心脏健康和心理健康。鉴于这些重叠的机制,诸如β-阻滞剂,特定丙诺醇等干预措施可能有助于减少患有心脏功能障碍的PTSD患者的生理胁迫反应。propranolol主要是通过阻断β-肾上腺素受体的作用,从而减轻了伴奏(例如心动过速和高血压)的症状,并减少与过度交感神经神经系统激活相关的生理反应,从而减轻情绪压力和受到伤害的影响(winzennibred and 2022)。这种药理学作用被认为会干扰创伤性记忆的巩固,这是PTSD的标志性特征(Alokda等,2019),通过降低压力的生理标志物(如心率升高)通常与该疾病相关。作为PTSD的潜在药物治疗方法之一,普遍性在缓解创伤后压力症状,尤其是高唤醒和侵入性记忆方面的效率,在许多动物实验和一些临床研究中都得到了探索(Brunet等人,2018年; Burhans等,2018; Burhans等,2018; eles et; eles et an and and;等,2020)。尽管一些研究报告了积极的结果,但证据仍然尚无定论,表明PTSD中普萘洛尔的有效性和最佳干预方案仍然需要进一步研究。因此,这项系统综述和荟萃分析的目的是批判性地评估现有的有关PTSD的丙醇干预的研究。
摘要:已发现果皮含有多种生物活性化合物,可用于草药治疗多种疾病。尚未研究 C. rostrata 果皮中存在的植物化学物质及其与人体蛋白质结合并改变其功能的潜力。因此,本研究确定了 C. rostrata 果皮提取物中类药物成分在人体中的主要蛋白质靶点以及与这些靶点相关的疾病状况。通过 GCMS 分析确定了 C. rostrata 果皮无水乙醇提取物的甲醇和正己烷馏分成分的身份。使用 SwissADME 和 SwissTargetPrediction 网络工具确定类药性(符合 Lipinski、Ghose、Veber、Egan 和 Muegge 过滤器)和类药物成分的蛋白质靶点。GCMS 分析显示正己烷和甲醇馏分中存在 49 种化合物。育亨宾衍生物 Corynan-16-羧酸,16,17-二脱氢-9,17-二甲氧基-,甲酯,(16E)-,在甲醇馏分中含量丰富 (13.33%)。正己烷馏分富含奇数链脂肪酸和植物甾醇。在馏分中鉴定出四种类药物化合物:(1) 壬二酸单乙酯;(2) 3- (2-甲氧基甲氧基亚乙基)-2,2 二甲基双环[2.2.1]庚烷;(3) 环十二醇,1-氨基甲基-,和 (4) Corynan-16-羧酸,16,17-二脱氢-9,17-二甲氧基-,甲酯,(16E)-。预测的类药化合物的主要蛋白质靶点包括碳酸酐酶 II、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B、鞘氨醇激酶 1、麦芽糖酶-葡糖淀粉酶、腺苷 A2b 受体、P2X 嘌呤受体 7、MAP 激酶 p38 α、δ-阿片受体和 α-2 肾上腺素受体。研究结果表明,C. rostrata 外果皮含有类药植物化学物质,具有抗癌、糖尿病、疼痛和炎症疾病的潜力,提取物可能具有壮阳潜力。 DOI:https://dx.doi.org/10.4314/jasem.v26i5.18 开放获取文章:(https://pkp.sfu.ca/ojs/)这是一篇根据知识共享署名许可 (CCL) 分发的开放获取文章,允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制,前提是对原始作品进行适当引用。 影响因子:http://sjifactor.com/passport.php?id=21082 谷歌分析:https://www.ajol.info/stats/bdf07303d34706088ffffbc8a92c9c1491b12470 版权:© 2022 Ajayi 等人 日期:收到:2022 年 3 月 25 日;修订:2022 年 4 月 13 日;接受:2022 年 5 月 11 日 关键词:Cola rostrata 外果皮;计算机识别;药物样成分;蛋白质靶标预测外果皮(果皮)是表皮层,它包围并保护下面的中果皮免受微生物感染和水渗透,同时确保与外界环境的气体交换(Hansmann & Combrink,2003)。许多热带水果的外果皮不能食用,每年都会造成大量植物材料浪费。最近的研究重点是将果皮从环境污染转化为财富,并利用其丰富的植物化学成分用于医疗保健目的(Torres-León 等人,2018 年;Veloso 等人,2020 年;Hikal 等人,2021 年;Osorio 等人,2021 年)。
Q11347:M。Lenz等。 短期Toll样受体9抑制作用导致心肌梗塞后左心室壁变薄。 ESC心力衰竭2023; 10(4):2375-2385代理:寡核苷酸2088;控制寡核苷酸载体:DNase;路线:没有说明;物种:老鼠;压力:Sprague-Dawley;泵:2001d;持续时间:1天; Alzet评论:剂量(66.667 ug/h);对照接收到带有盐水的控制ODN的MP;动物信息(男性; 10-12周大;重260-400 g); Toll样受体9拮抗剂Q11346:C。Lee等。 miR-25抑制通过恢复Kruppel样因子4表达来缓解心脏功能障碍和纤维化。 国际分子科学杂志2023; 24(15):代理:血管紧张素II载体:未陈述;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:1002;持续时间:4周; Alzet评论:剂量(3毫克/千克/天);动物信息(男性; 8周大;重约20-25克);肽;心血管Q11021:W。Wang等。 复合Kushen注射通过抑制PI3K/AKT途径来减轻血管紧张素II介导的心力衰竭。 国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。 开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。 护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。Q11347:M。Lenz等。短期Toll样受体9抑制作用导致心肌梗塞后左心室壁变薄。 ESC心力衰竭2023; 10(4):2375-2385代理:寡核苷酸2088;控制寡核苷酸载体:DNase;路线:没有说明;物种:老鼠;压力:Sprague-Dawley;泵:2001d;持续时间:1天; Alzet评论:剂量(66.667 ug/h);对照接收到带有盐水的控制ODN的MP;动物信息(男性; 10-12周大;重260-400 g); Toll样受体9拮抗剂Q11346:C。Lee等。 miR-25抑制通过恢复Kruppel样因子4表达来缓解心脏功能障碍和纤维化。 国际分子科学杂志2023; 24(15):代理:血管紧张素II载体:未陈述;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:1002;持续时间:4周; Alzet评论:剂量(3毫克/千克/天);动物信息(男性; 8周大;重约20-25克);肽;心血管Q11021:W。Wang等。 复合Kushen注射通过抑制PI3K/AKT途径来减轻血管紧张素II介导的心力衰竭。 国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。 开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。 护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。短期Toll样受体9抑制作用导致心肌梗塞后左心室壁变薄。ESC心力衰竭2023; 10(4):2375-2385代理:寡核苷酸2088;控制寡核苷酸载体:DNase;路线:没有说明;物种:老鼠;压力:Sprague-Dawley;泵:2001d;持续时间:1天; Alzet评论:剂量(66.667 ug/h);对照接收到带有盐水的控制ODN的MP;动物信息(男性; 10-12周大;重260-400 g); Toll样受体9拮抗剂Q11346:C。Lee等。miR-25抑制通过恢复Kruppel样因子4表达来缓解心脏功能障碍和纤维化。 国际分子科学杂志2023; 24(15):代理:血管紧张素II载体:未陈述;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:1002;持续时间:4周; Alzet评论:剂量(3毫克/千克/天);动物信息(男性; 8周大;重约20-25克);肽;心血管Q11021:W。Wang等。 复合Kushen注射通过抑制PI3K/AKT途径来减轻血管紧张素II介导的心力衰竭。 国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。 开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。 护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。miR-25抑制通过恢复Kruppel样因子4表达来缓解心脏功能障碍和纤维化。国际分子科学杂志2023; 24(15):代理:血管紧张素II载体:未陈述;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:1002;持续时间:4周; Alzet评论:剂量(3毫克/千克/天);动物信息(男性; 8周大;重约20-25克);肽;心血管Q11021:W。Wang等。 复合Kushen注射通过抑制PI3K/AKT途径来减轻血管紧张素II介导的心力衰竭。 国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。 开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。 护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。国际分子科学杂志2023; 24(15):代理:血管紧张素II载体:未陈述;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:1002;持续时间:4周; Alzet评论:剂量(3毫克/千克/天);动物信息(男性; 8周大;重约20-25克);肽;心血管Q11021:W。Wang等。复合Kushen注射通过抑制PI3K/AKT途径来减轻血管紧张素II介导的心力衰竭。国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。 开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。 护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。国际分子医学杂志2023; 51(3):代理:血管紧张素II载体:PBS;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6;泵:2004;持续时间:3周; Alzet评论:剂量ANG II(2μg/kg/min);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,6周;重量,20-22 g;心血管; (心力衰竭)Q11016:P。Verdino等。开发长效的松弛素类似物LY3540378,用于治疗慢性心力衰竭。护理:单剂量的4 mg/kg,可以实现术后镇痛。 ;半衰期(第13页);心血管(慢性心力衰竭)Q11009:X. Tang等。英国药理学学会2023; 180(15):1965-1980代理:异丙肾上腺素盐酸盐载体:PBS;抗坏血酸钠;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL/6J;泵:1002;持续时间:14天; ALZET评论:异丙肾上腺素(15 mg/kg/day);对控件接收到带车的MP;动物信息:男性,11周大;发表OP。echinochrome可防止小鼠心肌梗塞后与硫化物分解代谢相关的慢性心力衰竭。海洋药物2023; 21(1):代理:echinochrome a车辆:盐水;路线:IP;物种:小鼠;应变:C57BL/6J;泵:没有说明;持续时间:7天; Alzet评论:剂量:( 0.2,0.6,2.0 mg/kg/day);剂量依赖;对控件接收到带车的MP;动物信息:9-12周大; ECH-A是一种抗氧化剂;心血管(缺血,心肌梗塞,心力衰竭)Q10998:W。Simonides等。在小鼠慢性肾上腺素能刺激引起的补偿和代偿性心脏肥大中,血浆和心脏左心室的甲状腺激素水平发散。代谢物2023; 13(308):代理:异丙肾上腺素;苯肾上腺素:水,无菌,蒸馏;抗坏血酸;路线:SC;物种:小鼠;应变:C57BL6/J-DIO3FL/FlmerCremer +/-(CD3KO-CS);泵:1007d; 1002;持续时间:7天; 14天; Alzet评论:剂量:30 mg/kg/d;使用0.1%的抗坏血酸;对控件接收到带车的MP;动物信息:12周;心血管; (心室肥大,心力衰竭)Q10996:S。Shen等。leon嘌呤通过抑制MAPK和NF-kappab途径减弱血管紧张素II诱导的心脏损伤和功能障碍。1C;心血管;治疗指示(高血压心力衰竭);Phytomedicine 2023;108(154519 Agents: Angiotensin II Vehicle: Not Stated; Route: SC; Species: Mice; Strain: C57BL/6; Pump: 1002; Duration: 4 weeks; ALZET Comments: Dose (1000 ng/kg/min); Controls received mp w/ vehicle; animal info: non-hypertensive; Blood pressure measured via Tail cuff; Blood pressure measurement (p.2)图
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