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Aducanumab - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，在被诊断为 AD 痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 620 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国第六大死亡原因。目前批准的 AD 治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂美金刚。这些药物对 AD 患者有一定益处，但尚不清楚这些药物是否能减缓或预防 AD 患者的神经退行性病变。目前，迫切需要找到有效的 AD 治疗方法，尤其是能够减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 疾病的治疗方法，而药物则需要针对 AD 的潜在病理生理学，从根本上影响疾病的进程，这是开发的一个重要重点。Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，靶向聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β (Aβ)。Aβ 的细胞外沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，此外还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 聚集物。Aβ 在脑内的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理的积累和神经变性。研究 301 和 302 是设计完全相同的随机双盲安慰剂对照研究，每一项研究均在 18 个月内比较了两种剂量（低剂量和高剂量）的阿杜卡umab 与安慰剂在早期阿尔茨海默病患者中的疗效。这两项研究在计划完成日期之前终止，原因是中期分析表明无效；但是，每项研究收集的数据均根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析。研究 302 表明，与安慰剂相比，阿杜卡umab 10 mg/kg 具有统计学上显着的治疗益处（CDR-SB 1 增幅较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。在所有三个排名靠前的次要临床终点（MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI）和第三终点（NPI-10）中均观察到了统计学上显着的治疗效果。2 这些终点仅具有适度相关性，评估患者表示对他们很重要的不同领域（例如，保持独立从事活动
ADUHELM（aducanumab - accessdata.fda.gov
_______________ 剂量和用法 ______________ • 开始治疗时需要进行滴定。 （ 2.1 ） • 建议的维持剂量为每四周约一小时静脉输注 10 mg/kg。 （ 2.1 ） • 在开始治疗前，获取最近的（一年内）脑部 MRI。 （ 2.2, 5.1 ） • 在第 7 次和第 12 次输注前获取 MRI。 如果观察到严重的 ARIA-H 放射学表现，则仅在临床评估和后续 MRI 显示放射学稳定（即 ARIA-H 的大小或数量没有增加）后才可以谨慎继续治疗。 （ 2.2, 5.1 ） • 给药前需要用 100 mL 0.9% 氯化钠注射液 (USP) 稀释。 （2.4）• 通过 0.2 或 0.22 微米的在线过滤器进行静脉输注，持续时间约一小时。（2.5）
Aducanumab、gantenerumab、BAN2401 和 ALZ-801—...
大量证据表明，β淀粉样蛋白 (A β ) 在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起着致病和起始作用。然而，只有少数抗淀粉样蛋白药物在临床试验中表现出有意义的疗效。我们评估了长期试验中具有积极临床或生物标志物作用的抗淀粉样蛋白药物的统一特征，并分析了药理学特征如何决定它们的临床产品特征。四种有可能在短期内获得批准的药物符合这些标准：注射抗体 aducanumab、gantenerumab 和 BAN2401，以及小分子口服药物 ALZ-801。Aducanumab 和 BAN2401 对临床和生物标志物结果均表现出显著疗效；gantenerumab 表现出显著的生物标志物作用，迄今为止尚无临床疗效报告；和 ALZ-801 在载脂蛋白 E 基因 (APOE4) ε 4 等位基因纯合的高危患者人群中表现出显著的临床效果，且海马体积呈剂量依赖性保存。我们探讨了这些药物的药理特性（即对 A β 寡聚体的选择性、血浆半衰期、脑渗透性和脑暴露峰值时间）如何决定它们的临床特征。这些药物共同的一个关键特性是它们能够作用于神经毒性的可溶性 A β 寡聚体，尽管程度不同。Aducanumab 和 gantenerumab 部分靶向寡聚体，同时主要清除不溶性淀粉样斑块；BAN2401 优先靶向可溶性原纤维（大寡聚体）而不是斑块；ALZ-801 阻断寡聚体的形成而不与斑块结合。对 A β 寡聚体的选择性程度和脑暴露决定了临床疗效的大小和开始，而斑块的清除与血管源性脑水肿有关。只有最高剂量的 aducanumab 和 BAN2401 才显示出适度的疗效，而更高的剂量受到血管源性水肿风险增加的限制，尤其是在 APOE4 携带者中。这些限制是可以避免的，并且可以通过小分子药物来提高疗效，这些药物可以选择性地抑制 A β 寡聚体的形成或阻断其毒性，而不会清除淀粉样斑块。最先进的选择性抗寡聚体药物是 ALZ-801，一种优化的曲米普罗酸口服前体药物，它在纯合 APOE4/4 AD 受试者中显示出疗效。ALZ-801 选择性地完全抑制 A β 42 寡聚体的形成
阿尔茨海默氏病的阿杜省：有效性和价值
临床和经济评论研究所（ICER）是一个独立的非营利研究组织，评估医学证据并召集公共审议机构，以帮助利益相关者解释和应用证据以改善患者的结果和控制成本。通过所有工作，ICER试图帮助创造一个未来，在这种未来中，将证据转化为行动的协作努力为更有效，有效和公正的医疗保健系统奠定了基础。有关ICER的更多信息，请访问https://icer.org/。本报告的资金来自政府赠款和非营利基金会，其中最大的单一资助者是阿诺德风险投资者。这项工作没有资金来自健康保险公司，药房福利经理或生命科学公司。ICER从这些卫生行业组织获得了其总体收入的约29％，以开展单独的政策峰会计划，资金在保险公司/PBM和生命科学公司之间大致分配了大约分配。与参与该计划的评论有关的生命科学公司包括Biogen。For a complete list of funders and for more information on ICER's support, please visit https://icer.org/who-we-are/independent-funding/ For drug topics, in addition to receiving recommendations from the public , ICER scans publicly available information and also benefits from a collaboration with IPD Analytics , an independent organization that performs analyses of the emerging drug pipeline for a diverse group of industry stakeholders, including付款人，药品制造商，提供商和批发商。关于CTAFIPD根据ICER提供了有关药物管道的量身定制报告，但没有优先考虑特定ICER评估的主题。
aducanumab：第一个靶向阿尔茨海默氏症治疗
阿尔茨海默氏病（AD）是一种与严重进行性痴呆有关的不可逆性脑疾病，其特征是大脑中淀粉样蛋白斑块的沉积。在过去的20年中，中风和心脏病的死亡率有所下降，但AD死亡的死亡人数有所增加。临床治疗AD的四种药物只能缓解症状，但不能减慢疾病的进展。aducanumab，一种人类的单克隆抗体，优先结合聚集的淀粉样蛋白β，以减少淀粉样蛋白斑块的数量和疾病进展缓慢，被批准由美国食品和药物管理局于2021年6月7日接受AD治疗。这是第一种针对AD的疾病改良疗法，但关于该药物的批准存在很大的争议。aducanumab为数百万患者提供了希望。
阿尔茨海默氏症药物说明书
针对疾病根本原因的药物被称为疾病改良药物或疗法。Aducanumab 是目前唯一获准用于治疗阿尔茨海默氏症的疾病改良药物。这种药物是一种人类抗体或免疫疗法，其靶向蛋白质 β-淀粉样蛋白，有助于减少淀粉样斑块，淀粉样斑块是与阿尔茨海默氏症相关的脑损伤。Aducanumab 之所以获得 FDA 的加速批准，是因为它能够减少大脑中的淀粉样蛋白，但并未证明其对减缓认知能力下降或痴呆症的进展有任何作用。研究人员正在继续研究这种药物是否能随着时间的推移影响一个人的认知能力下降速度。
改良疾病的阿尔茨海默氏病
加拿大至少有25万人患有轻度痴呆症，有130万人的认知障碍生活。1-3阿尔茨海默氏病与60％–70％的痴呆病例有关，而30％–77％的轻度认知障碍病例。4,5没有建议药物治疗加拿大的患者，患有轻度的认知障碍，但共识指南建议胆碱酯酶抑制剂（例如多诺普齐尔）用于症状治疗阿尔茨海默氏病引起的痴呆症治疗，并由阿尔兹氏症患者症状症状，对阿尔兹氏症的症状治疗。6在加拿大尚未批准针对阿尔茨海默氏病的疾病改良药物。我们讨论了最近已将疾病改良的阿尔茨海默氏病药物，这些药物已被推出并批准用于其他司法管辖区，因为这些药物可能在适当的时候可以在加拿大使用。在阿尔茨海默氏病的背景下，一种调整疾病的药物可减轻大脑中的淀粉样蛋白负担，从而减慢疾病的发展进展。在2021年，阿德省成为了第一个修改阿尔茨海默氏病的疾病，接受了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，这意味着，患有阿尔茨海默氏病的人可以很快获得阿德加尼亚司瘤，基于对临时性和无需临床效果的替代结果，可以很快获得阿德加尼亚蛋白酶，这是基于试验结果。aducanumab是人类单克隆抗体焦油淀粉样蛋白β骨料，包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。根据淀粉样假说，可溶性和不溶性淀粉样蛋白β肽会触发级联，损害大脑中的神经元和突触，从而导致痴呆症。7淀粉样假说的真实性受到一些专家的质疑，因为例如，有些人有脑淀粉样蛋白负担，而没有认知能力下降。尽管如此，FDA在临床试验测试Aducanumab的疗效和对疾病修饰的阿尔茨海默氏病疾病的疾病中，在其对ADU-Canuumab Aclerered批准的生产中，对疾病修饰的药物治疗，对Aducanumab的功效进行了统计学显着改善，对Aducanumab的疗效进行了淀粉样蛋白负担，并对疾病修改的药物治疗。8,9 FDA批准Aducanumab是有争议的，因为它为加速批准了疾病改良的阿尔茨海默氏病药物设定了新的先例，但事后分析表明，Aducanumab的功效支持了这一批准。10相比，加拿大卫生部表示提交 -
eneuro.0088-24.2024.full.pdf
在食品药品监督管理局（FDA）决定批准Aducanumab（一种抗β-淀粉样蛋白（Aβ）单核抗体ADUCANUMAB的决定之后，阿尔茨海默氏病（AD）的疾病改良疗法的新时代到达了2021年。最近，该药物类别的另外两种抗体的Lecanemab和Donanemab的试验结果显示出对认知和功能下降的指标有利且显着的放缓。Lecanemab和Donanemab于2023年1月和2024年7月分别获得了与Aducanumab类似的FDA批准。鉴于这些疗法是治疗AD和相关痴呆症的临床医生曲目中明显的新兴工具，因此关于这些疗法的潜在影响和地点的批判性对话一直在进行。在这里，我们试图通过首先考虑参与理论上推断当前的随机对照试验结果的因素来估算有意义的临床影响，从而将这一辩论化。在本练习的过程中，我们概述了一个普遍有用的概念，称为总结性治疗相关的福利，以衡量长期疗效/有效性领域，这是治疗的总结益处的指标。第二，我们考虑当前的现实世界因素，例如FDA批准条件以及临床决策中涉及的其他点，这些因素将影响和/或降低该药物类别的实际影响。
Aβ靶向同步受体的阿尔茨海默氏病
合成缺口受体（Synnotch）系统是一个多功能平台，可诱导基因转录，以响应细胞外信号。但是，由于特定的激活要求，其应用主要仅限于膜结合目标。尚不清楚同步性同步性也可以靶向细胞外蛋白聚集体，例如阿尔茨海默氏病（AD）中的淀粉样蛋白β（Aβ）。为了解决这个问题，我们设计了一个靶向Aβ的同步受体，该受体控制着脑瘤的嵌合性人小鼠版本（Leqembi®）或aducanumab（Aduhelm®），两者均为FDA批准的AD抗体。我们证明了表达该同步系统的NIH 3T3细胞通过合成和分泌aducanumab或lecanemab来检测并响应细胞外Aβ聚集体。这些发现扩大了同步的潜在应用，将其靶标超出了膜结合的蛋白质，将其范围扩大到细胞外蛋白质聚集体，从而在该科学领域为研究提供了明显的好处。
开发淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）和临床意义的风险因素
阿尔茨海默氏病（AD）影响65岁以上的600万人。新的抗淀粉样蛋白单克隆抗体作为对早期阿尔茨海默氏病的治疗的出现，这些免疫治疗药可能会减缓疾病的进展，但也会带来很大的风险。淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA）在给药后在MRI上鉴定出这些新的单克隆抗体可能会导致脑水肿（ARIA-E）和出血（ARIA-H）。虽然大多数咏叹调是无症状的，但有些患者可能会出现头痛，混乱，恶心，头晕，癫痫发作，在极少数情况下死亡。通过分析lecanemab，aducanumab，gantenerumab，Donanemab和Bapineuzumab临床试验；可以识别出开发ARIA的危险因素以减轻某些ARIA风险。开发ARIA-E的危险因素是阳性的Apoε4载体状态和先前的多个脑微视力。ARIA-H的危险因素是年龄，抗血栓形成的使用和先前中风病史。与接受治疗的患者的aducanumab（Aria-e 35％和ARIA-H 19％）相比，分别以较低的12％和17％的速率观察到lecanemab，aria-e和aria-h。ARIA风险因素影响了包容性和排除标准，确定谁可以接受lecanemab。在某些诊所中，几乎有90％的阿尔茨海默氏症患者被排除在接受这些新的抗淀粉样蛋白治疗。本综述旨在讨论ARIA的危险因素，并突出重要领域进行进一步研究。使用食品和药物管理局批准的更多抗淀粉样蛋白单克隆抗体，考虑到患者开发芳香的风险因素对于确定在接受这些新疗法时降低患者的风险很重要。