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消费多巴胺受体1激动剂SKF-38393可在C57BL/6J小鼠中以性别特异性方式降低恒定光诱导的多动症，抑郁状和类似焦虑的行为
夜间的人造光暴露，包括恒定光（LL），是一种越来越普遍的环境发生，与人类和动物模型的情绪和认知障碍受损有关。多巴胺和多巴胺1受体众所周知可以调节昼夜节律和情绪。这项研究研究了LL对男性和雌性C57BL/6J小鼠的焦虑状，抑郁样和认知行为的影响，并评估了SKF-38393的消耗是否可以缓解这些负面行为抗果。小鼠暴露于LL或标准的12:12光：暗周期（LD）6周，亚组接受SKF-38393或水。所有小鼠的昼夜节律都不断监测，并被置于行为测试中，这些测试测定了它们的焦虑，抑郁症，学习和记忆行为。行为分析表明，LL的多动症和焦虑行为会增加，这两种性别的SKF-38393消费均可减轻这种行为。此外，雄性小鼠在LL下表现出Anhedonia，这是SKF-38393减轻的，而雌性小鼠对LL诱导的Anhedonia具有抵抗力。性别差异在流体消耗中出现，独立于照明条件，女性消耗了更多的SKF-38393，以及对DA的反应行为，包括新颖的对象识别和探索。这些结果表明，多巴胺1受体激动剂的低剂量口服消耗可以改善LL暴露的某些负面行为影响。这项研究强调了影响情绪和行为的慢性光，多巴胺和性别之间的复杂相互作用，这表明多巴胺1受体激动剂在调节行为结果中的潜在调节作用。
在继发性雌性肺部高血压中的β3-肾上腺素能治疗的设计
bp¼血压； COPD¼慢性阻塞性肺疾病； CRT¼心脏重新同步治疗； FEV1¼在第一秒内强制呼气量； FVC¼强制生命力； GFR¼肾小球效力率； HR¼心率； LVEDP¼左心室末端压力； NYHA¼纽约心脏协会；帕克¼肺动脉压； PCWP¼肺毛细管楔压； PVR¼肺血管耐药性； RHC¼右心导管插入术； TLC¼总肺容量； ULN¼正常上限； Wu¼木单元。
在阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的临床前模型中Trem2激动剂抗体的中性或有害作用
人类遗传学和临床前研究确定了TREM2对几种神经退行性疾病的关键贡献，激发了对TREM2进行治疗调节的努力。在这里，我们表征了三种TREM2激动剂抗体在阿尔茨海默氏病（AD）病理学和透明度的多种混合性小鼠模型中的活性。受体激活和下游信号在体外探索，并根据小胶质细胞的药效学反应在体内确定活性剂量范围。含有淀粉样β（Aβ）病理学（PS2APP）或β和TAU病理学（TAUPS2APP）的小鼠，慢性Trem2激动剂抗体治疗对小胶质细胞与病理学，整体病理负担或下游神经元损伤的影响有限。对于用溶血石蛋白急性触发的脱髓鞘的小鼠，Trem2激动剂抗体意外破坏了损伤。同样，TREM2激动剂抗体限制了髓磷脂的恢复，从而获得了从丘比亚酮中经历慢性脱髓鞘的小鼠。我们强调了跨模型的剂量时间和频率的贡献。这些结果引入了未来TREM2靶向方法的重要考虑因素。
使用二氧化硅纳米颗粒的大小激动剂和结核病抗原促进Th17的极化免疫力
摘要：有效驱动Th17固定的免疫反应的佐剂和免疫调节剂不是标准疫苗工具包的一部分。抗疫苗佐剂和递送技术迫切需要TH17或TH1/17免疫和保护细菌病原体，例如结核病（TB）。TH17极化的免疫反应可以使用结合和激活C型凝集素受体（CLR）的激动剂，例如巨噬细胞诱导的C型凝集素（Mincle）。使用可调的二氧化硅纳米颗粒（SNP）制定了与重组结核分枝杆菌融合抗原M72相结合的小杆菌激动剂（SNP）。阴离子裸子SNP，疏水苯基官能化SNP（P-SNP）和阳离子胺功能官能化的SNP（A-SNP）与三个合成的Mincle Anmeant，UM-1024，UM-1052，UM-1052和UM-1098和UM-1098和IM-1098涂有不同尺寸的不同尺寸，并在体内和Vivo中进行了评估。通过静电和疏水相互作用将抗原和佐剂共掺入SNP上，从而促进了多价显示并传递到抗原呈递细胞。阳离子A-SNP对抗原和辅助的效率最高。此外，UM-1098吸附的A-SNP配方在体外表现出缓慢释放的动力学，在12个月的存储中出色的稳定性以及人类外周血单核细胞的强大IL-6诱导。在A-SNP上对UM-1098和M72的共吸附可显着改善BALB/C小鼠的体内抗原特异性体液和Th17极化免疫反应，相对于对照组。综上所述，A-SNP是一个有前途的平台，用于辅助和适当呈现佐剂和抗原，并为它们作为针对结核病或其他TH17免疫有助于保护的TB或其他疾病的疫苗输送平台的进一步发展提供了基础。关键字：Mincle激动剂，CLR佐剂，结核病疫苗，二氧化硅纳米颗粒，Codelivery，Th17，M72，UM-1098
鉴定新型脂联素受体和阿片受体双重作用激动剂，作为糖尿病神经病的潜在治疗方法
糖尿病神经病（DN）是糖尿病的长期并发症，影响了包括感觉和运动神经元在内的不同周围神经系统。高血糖是DN的主要原因，其症状，例如平衡或协调性的弱点，对感觉不敏感，肌肉无敏，肌肉的弱点以及肢体镇痛药中的麻木和疼痛，例如阿片类药物可以有效缓解神经病性疼痛，但没有有效的治疗。脂联素是一种抗糖尿病脂肪因子，具有胰岛素敏感和神经保护作用。在这个项目中，我们旨在确定对阿片类药物和脂联素受体双重作用的药物。在虚拟筛选的重新定位活动中，通过对接筛选了大量具有不同结构的化合物，这些化合物具有不同的adiporon-piperidine衍生品。最近开发了阿片类受体苯并派激动剂，最终成为脂联素受体的好配体，显示了与adiporon的一些2D和3D结构相似性。尤其是，我们已经确定了（ +）-MML1017，它与Adipor1和Adipor2的相同结合域具有高亲和力。我们的Western印迹结果表明（ +）-MML1017在神经元细胞系中通过ADIPOR1和ADIPOR2激活AMPK磷酸化。此外，（ +）-MML1017的预处理可以改善在超糖糖菌条件下与运动神经元的细胞活力。（ +）-MML1017还以浓度依赖性方式激活μ-阿片受体细胞。我们的研究确定了一种对阿片受体和脂联素的双重活性的新型化合物，该化合物可能具有镇痛作用和神经保护作用，以治疗糖尿病神经病。
乙型肝炎C抗体测试在阿片类激动剂治疗接受者中，维多利亚州，澳大利亚，2012年至2020年
burnet研究所，澳大利亚墨尔本，B公共卫生和预防医学学院，莫纳什大学，澳大利亚墨尔本大学，澳大利亚C柯比研究所，UNSW悉尼，澳大利亚悉尼，澳大利亚锡德尼D学院，西蒙·弗雷泽大学，英国哥伦比亚，英国哥伦比亚，英国哥伦比亚，加拿大哥伦比亚，澳大利亚E型，澳大利亚，莫尔布尔，梅尔斯·梅尔恩，梅尔斯·梅尔恩，墨尔本，澳大利亚墨尔本医学系，墨尔本大学，墨尔本，澳大利亚，澳大利亚H Doherty Institute和墨尔本人口与全球健康学院，墨尔本大学，墨尔本大学，墨尔本，澳大利亚I MONASH INTEBRITICT REANCESS，MONASH UNICACTION，MONASH UNIXICY
健康成人受试者的RGT-075的首次人类研究RGT-075是一项新型，口服生物利用的小分子GLP-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAS）是一种良好且有效的降糖剂，用于治疗2型糖尿病患者（T2DM）。迄今为止，所有由市场授权的GLP-1 RA都是肽，只有一个口服。RGT-075是一种新型的，口服的生物利用，小分子GLP-1 RA，在T2DM动物模型中显示出治疗潜力。进行了调查健康成人志愿者的单一口服口服RGT-075（15-280 mg）的安全性，耐受性和药代动力学，进行了1期，随机，双盲，安慰剂对照研究的研究。七个同龄人的8个受试者被招募并随机分配给RGT-075或匹配的安慰剂（每个队列6个活性/2个安慰剂）。血浆和尿液样品，并分析RGT-075浓度。
在阿尔茨海默氏病和多发性硬化症的临床前模型中Trem2激动剂抗体的中性或有害作用
研究文章| trem2激动剂抗体的神经生物学中性或有害作用在阿尔茨海默氏病的临床前模型中和多发性硬化症https://doi.org/10.1523/jneurosci.2347-23.2024收到：2023年12月18日，2023年5月18日，2024年5月2024年5月2024日，2024年，<254 coccypy <2024；
脂肪酸合酶（FASN）抑制剂和甲状腺激素受体β（THRB）激动剂的组合，
•雄性LDL受体敲除（LDLR - / - ）小鼠用快餐饮食（FFD）喂养18周，以诱导MASH特征，并用TVB-3664（替代FASN抑制剂denifanstat，5 mg/kg，PO，PO，pO，QD）或RESMETMETIROM（MGL-316，MGL-31，QG），QGL-31，QGL-316，QGL-31，QGL-3196，ON 3 MGL-31，ON，ON 3 MGL-316，ONS Q. 10周。终点包括肝酶，脂质和肝组织学。原代人HSC被TGF-B1刺激，并在各种浓度下用denifanstat或resmetirom处理
“Zepbound®”是一种长效的GIP/GLP-1受体激动剂，批准了具有多种因素的慢性疾病
•在至少两个与肥胖相关的健康状况的情况下，BMI≥27kg/m 2•BMI≥35kg/m 2。” Zepbound是一种长效的GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）和GLP-1（类似胰高血糖素的肽-1）受体双激动剂，可激活GIP和GLP-1受体尽管Zepbough的结构是基于天然GIP肽序列的单个分子，但已将其修改为也与GLP-1受体结合，并在长时间内有选择地起作用，从而允许每周给药。Tirzeptide由Eli Lilly Japan和MTPC销售，用于以Mounjaro®的名称来治疗2型糖尿病，其中包含与Zepbough相同的化合物。zepbough每周通过地下注入“Ateos®”（一种一次性的自动注射器设备），并具有与Mounjaro相同的剂量，具有六个剂量标准（2.5 mg，5 mg，5 mg，7.5 mg，7.5 mg，10 mg，12.5 mg，12.5 mg和15 mg），可依赖于柔和的条件。“在Zepbough的当前批准下，我们很高兴为日本肥胖症患者提供创新的治疗选择。“肥胖症疾病显着影响生活质量，并增加其他健康并发症的风险，包括现有慢性病的恶化。然而，由于治疗方案有限，肥胖症疾病尚未被诊断或治疗与其他慢性疾病相同的优先级。我们希望这种新的治疗选择经Zepbough的批准，我们致力于提供基于证据的最佳护理，以帮助患有肥胖症患者更健康，更充实的生活。” “我们很高兴Zepbound在日本获得了批准，” MTPC日本制药业务部负责人Yasutaka Kuragaki说“尽管肥胖是由多种因素引起的，包括遗传，身体，心理和社会因素，而不仅是由生活方式习惯引起的，但肥胖的污名仍然是一个社会问题。