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β3 肾上腺素能激动剂治疗与心力衰竭相关的慢性肺动脉高压 (SPHERE‐HF)：一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验
1 西班牙巴塞罗那 IDIBAPS 医院心脏病学部； 2 巴塞罗那大学，西班牙巴塞罗那； 3 西班牙马德里国家心血管研究中心 (CNIC)； 4 西班牙马德里心血管疾病生物医学研究中心 (CIBERCV)； 5 西班牙巴塞罗那 IDIBAPS 医院肺科； 6 西班牙马德里呼吸系统疾病生物医学研究中心 (CIBERES)； 7 西班牙马德里莫拉莱哈大学医院心脏病学系； 8 西班牙马德里 HM 医院-心血管疾病综合中心 HM-CIEC； 9 西班牙巴塞罗那自治大学圣克鲁伊-圣保罗医院 IIb-Sant Pau 心脏病学系； 1 0 西班牙马德里康普斯顿大学 Octubre 1 2 号大学医院心脏病学系，i+1 2 健康研究所； 11 西班牙马德里自治大学 (UAM) Puerta de Hierro-IDIPHISA 大学医院心脏病学系； 1 2 西班牙巴塞罗那巴塞罗那医院-IDIBAPS 心血管外科部； 1 3 飞利浦医疗伊比利亚，西班牙马德里； 1 4 美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院 Zena 和 Michael A. Wiener 心血管研究所； 1 5 IIS-Jimenez Diaz 大学医院基金会，马德里，西班牙
原始文章跟踪受体激动剂TLYIST TLY12与PD-1抑制作用促进了PAN的免疫功能小鼠模型中的肿瘤回归
摘要：胰腺导管腺癌（PDAC）具有免疫抑制，抗凋亡的表型。tly012是卵形重组肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），这是一种用于慢性胰腺炎和全身性硬化症的孤儿药。先天免疫跟踪信号传导抑制癌症。我们假设免疫检查点抗PD-1抗体和TLY012的结合将在免疫功能抗性PDAC的小鼠中具有协同的抗肿瘤功效。PDAC肿瘤C57BL/6小鼠用10 mg/kg抗小鼠PD-1抗体治疗，每周两次两次，每周三次使用10 mg/kg Tly012，与单独使用两种药物相比，肿瘤生长和肿瘤的体积减少了70天（所有P <0.005）。b细胞激活因子（BAFF）促进PDAC肿瘤，在7天时通过双重治疗减少到44％的对照小鼠，并在3个月时降低。长期双重治疗显示促炎细胞因子干扰素γ的血浆水平最高（平均5.6次控制水平，p = 0.046），CCL5（平均14.1个控制水平，P = 0.048）和Interleu Kin-3（IL-3，平均71.1次控制水平，平均71.1次控制水平，P = 0.0053）。流式细胞仪显示出循环调节性T细胞减少，NK细胞增加以及双重治疗组肿瘤中CD8+ T细胞的较高比例的趋势。总而言之，抗PD-1和TLY012的组合阻止了免疫静态小鼠模型中PDAC的生长，同时增加了肿瘤浸润的CD8+ T细胞，降低了循环T调节细胞并改变了CCL5，CCL5，Interferon-Gamma和Il-3的ccl5和IL-3效应的循环plasma clasma cytokine。结合TLY012和抗小鼠PD-1会修饰免疫细胞和细胞因子水平，以诱导更具促进的燃料免疫环境，从而有助于降低PDAC肿瘤的生长。
BT7455 是一种完全合成的 Bicycle 肿瘤靶向免疫细胞激动剂®，可产生强大的 EphA2 依赖性 CD137 激动作用和强大的抗肿瘤功效
图 2：BT7455 同时与 CD137 和 EphA2 蛋白结合（表面等离子体共振；SPR 显示），并特异性地与 CD137 阳性 T 细胞结合，导致体外产生强大的 EphA2 依赖性活性。（AB）生物素化的 hCD137 或 hEphA2 固定在 SPR 芯片上，每个循环都设置为用固定蛋白捕获 BT7455，然后注射第二种蛋白（2-3 倍稀释系列），然后再生表面。传感图显示固定的 hCD137-BT7455 复合物 (A) 捕获 hEphA2 或固定的 hEphA2-BT7455 复合物 (B) 捕获 hCD137。 (C、D) 用抗 CD3 刺激人类 PBMC，并用 AF488 标记的 BT7455 处理，流式细胞术监测发现，BT7455 可与 CD8+CD137+ T 细胞 (C) 和 CD4+CD137+ T 细胞结合，但不与 CD137 阴性细胞结合 (n=4 +/-SD；2 个独立 PBMC 供体各 2 个重复；****p<0.0001)。虚线表示平均背景 MFI（仅培养基孔）。(E) Jurkat-CD137 报告细胞与表达 EphA2 的 A549 肿瘤细胞共培养，用 BT7455 或非结合类似物 (BCY13626) 处理，通过发光测量下游 CD137 介导的 NF-k B 活化 (n=3，+/-SD)。 (FG) 用抗 CD3 刺激 PBMCs 并与 A549 细胞共培养，用 BT7455 或非结合类似物 (BCY14736、BCY14797 和 BCY14796) 处理，并通过 Luminex 测量分泌到培养基中的 IFN g 和 IL-2 水平 (n=3，+/-SEM)。 (H) 与 (G) 相同，但 PBMCs 与表达低水平 EphA2 的 ZR75-1 或 T47D 肿瘤细胞共培养。 BT7455 活性依赖于表达高水平 EphA2 的肿瘤细胞 (即 A549) 的存在。 使用 Quantibrite 参考标准通过流式细胞术估计 EphA2 受体表达。
肥胖和 2 型糖尿病患者接受代谢减肥手术或胰高血糖素样肽 1 受体激动剂治疗后的心血管和糖尿病结局
结果：在平均 7 年的随访中，手术组 2039 例患者中 191 例（累计发生率 14.5%）发生了主要心血管事件，而胰高血糖素样肽 1 受体激动剂组 2039 例患者中 247 例（19.6%）发生了主要心血管事件（HR 0.75（95% ci 0.62 至 0.91），P = 0.003）。手术组患者治疗 5 年后的糖化血红蛋白 A1c 值较低（平均差 9.82（95% ci 8.51 至 11.14）mmol/mol，P < 0.001），微血管并发症较少（视网膜病变 HR 0.88（95% ci 0.79 至 0.99），P = 0.039；肾病 HR 0.72（95% ci 0.66 至 0.80），P < 0.001；神经病变或腿部溃疡 HR 0.82（95% ci 0.74 至 0.92），P < 0.001），但酒精/药物滥用风险较高（HR 2.56（95% ci 1.87 至 3.50），P < 0.001），自残风险较高（HR 1.41） (95% ci 1.17 至 1.71)，P < 0.001) 和骨折 (HR 1.86 (95% ci 1.11 至 3.12)，P = 0.019)。
rosnilimab是一种新型的PD-1激动剂单克隆抗体，降低T细胞增殖，炎症细胞因子分泌以及表达CD4和CD8 T细胞的PD-1+：1期健康志愿者临床试验
背景：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化的T细胞上表示，是免疫调节中的关键共抑制节点。通过靶向调节机制来调节驱动疾病的免疫细胞，有机会恢复免疫平衡。rosnilimab是一种PD-1激动剂抗体，旨在减少T细胞增殖和炎症细胞因子分泌，耗尽PD-1高T卵泡辅助器，T外围助手和T效应细胞。正在研究溃疡性结肠炎（UC），其中PD-1+ T细胞在发炎的固有层（> 40％）和周围流行。这项健康的志愿者1期研究的主要目标是评估罗斯尼二胺的单次升剂剂量（SAD）和多种升剂剂量（MAD）的安全性和耐受性。总结了药代动力学（PK）和药效学（PD）评估的结果。方法：这项单一中心研究包括SAD中的14个同类和MAD中的3个队列。每个队列有8位参与者（6个活跃，2个安慰剂[PBO]）。在每个阶段依次纳入人群。； SC路线是在疯狂的。结果：共有144名参与者； 90分别为活跃的SAD队列，18岁的Mad Cohorts和30和6分别为SAD和MAD PBO队列。rosnilimab的耐受性良好，没有限制剂量的毒性或死亡。在SAD中报道了两个严重的不良事件（被认为与治疗无关），而在Mad中为0。在表达T细胞的PD-1高点上，这种还原是最大化的：〜90％还原与基线。（NCT06127043）PD-1表达细胞，并在SAD中与完全受体占用（RO）相关。PD活性迅速，PD-1+ T细胞持续降低，而EX-VIVO刺激导致T细胞功能降低。对总T细胞或调节t（TREG）细胞数没有显着影响，从而导致T细胞组成恢复到较少活化的状态和Treg：TEFF比率的正转移。响应于抗原挑战的抗原特异性功能T细胞测定，测量了离体干扰素γ释放，抑制了高达〜90％的基线，而单剂量后的反应持续了30天以上。rosnilimab具有与全RO（2周半衰期）和IV和SC剂量的剂量成比例暴露相符的有利的PK曲线。结论：罗斯尼单抗表现出良好的安全性，PK和PD活动。PD-1在UC病理生理学中的作用以及这些结果和翻译数据，证明了机制和支持进展为Rosnilimab在UC中的2期研究。
2024年3月更新：胰高血糖素肽1受体激动剂国家短缺指南（PCDS）和协会O
- rybelsus®（口服semaglutide）是一种长效的口服GLP -1 ra，每天一次施用，需要5-6周才能达到体内稳态的稳态-Rybelsus®（口服semaglutide）（口服semaglutide）可在3mg，7mg和14mg的片剂中使用 - 需要服用的片剂，需要在食物上使用其他食物，或者需要其他食物。- 只需用少量水即可服用片剂 - 据称最多120毫升（半玻璃），但sip足够并且首选。- 片剂不应拆开，压碎或咀嚼。- 应检查伴随的药物，并在可能的情况下突出显示相互作用，如上所述进行了增加监测。- 确保给予病假指导（确保通过任何急性脱水疾病以及何时寻求建议的充足的液体摄入量） - 提供副作用最小化建议：
开发CD137受体占用分析，以支持BT7480的I/II期研究，这是一种自行车肿瘤靶向的免疫细胞Agonist®（自行车TICA
自行车是完全合成的约束肽，具有类似抗体的亲和力，靶向靶向，易于穿透肿瘤组织，半衰期相对较短，并且可以将化学连接在一起以产生多功能分子。BT7480是一种自行车TICA®，作为一种一流的CD137治疗性，用于治疗与Nectin-4表达相关的人类癌症，目前正在进行的I/II期临床试验中进行研究。监测给定治疗的目标参与可能是推荐II期剂量的关键因素。虽然基于流式细胞学的受体占用（RO）测定法被用于监测诊所中的目标参与，但CD137特异性RO分析提出了几个重要的挑战，这些挑战在历史上妨碍了诊所中的RO，包括在未刺激和刺激T细胞中CD137的动态表达，包括CD137+ CD137+ CD137+ CD137+ CD137+ CD137+ CD137+ CD137+ CD137+的频率。 CD137靶向药物的存在。为了应对这些挑战，开发了一个合适的，14个Plex流式细胞仪面板，其中包含了荧光标记的CD137特异性结合自行车®。这款自行车®被证明可以直接与自行车TICA®竞争，以与CD137结合，但没有与荧光标记的抗CD137抗体结合，从而使各种CD137+免疫细胞类型同时检测BT7480在单个血液样本中同时检测到Andymune+免疫细胞类型。
Whitley HP，Smith WD。调整背景胰岛素治疗2型糖尿病的胰岛素治疗时，启动胰高血糖素类肽1受体激动剂：seri
疾病或心力衰竭，无论血糖控制如何。因此，现在建议对二甲双胍和生活方式修改进行二线二线抑制剂2（SGLT2）抑制剂现在，无论与T2D同一性时，都建议对胰高血糖素样受体激动剂（GLP-1 RAS）和/或钠 - 葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂进行二线抑制剂。现在，治疗建议的这种转变反映在美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学院（AACE/ACE）全面的T2D管理[2]以及美国心脏病学院（ACC）2020专家共识决策途径的全面T2D管理[2]中的共识声明中，用于减少T2D [3]的心脏血管口风险降低的新型疗法。最后，这些建议已提交到2021年[4]和2022 [5]的糖尿病的ADA医疗标准。
对多巴胺和5-羟色胺受体的潜在药理影响
部分激动剂可以根据自然发生的神经递质的周围水平起到激动剂或拮抗剂的作用。例如，在没有完整的激动剂的情况下，部分激动剂可以充当激动剂并激活受体。但是，部分激动剂引起的反应被认为低于完全激动剂的反应。但是，在完全激动剂的情况下，部分激动剂可以充当拮抗剂，并有助于防止受体被激活。2
r e v i e w评估口服小分子胰高血糖素样肽1受体激动剂danuglipron在2型
简介：糖尿病（DM）是一个重大的全球健康问题，2型DM（T2DM）非常普遍。胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），例如Danuglipron，在T2DM管理中提供了潜在的好处。此荟萃分析研究了Danuglipron的安全性和功效，重点是不良结果和血糖参数。方法：根据PRISMA指南，在PubMed，Scopus和Cochrane库中进行了系统搜索，涉及Danuglipron。使用Cochrane风险工具用于质量评估。不良结果（腹泻，恶心，呕吐，头痛，食欲降低，消化不良，头晕）和血糖参数，例如HBA1C的变化，空腹血浆葡萄糖（FPG）和体重。结果：包括2021年至2023年发布的四个RCT。Both doses of Danuglipron were associated with diarrhea (RR=2.66, 90% CI: 1.32 to 5.35, p=0.02), nausea (RR=5.5, 90% CI: 3.4 to 8.88, p<0.00001), and vomiting (RR=5.98, 90% CI: 2.93 to 12.23, p=0.0001).The 120mg dose showed decreased appetite (RR=3.46, 90% CI: 1.57 to 7.62, p=0.01), dyspepsia (RR=4.04, 90% CI: 1.93 to 8.43, p=0.002), and dizziness (RR=5.08, 90% CI: 1.45 to 17.82, p=0.03).减少HbA1c（SMD -1.09，90％CI -1.39至-0.8，p <0.00001），FPG（SMD -1.10，90％CI -1.46至-0.46至-0.75两种剂量都观察到p <0.00001）。结论：Danuglipron展示了T2DM中血糖控制和体重减轻的潜力。不良结果包括腹泻，恶心，呕吐和食欲减少，并具有与剂量相关的作用。在考虑Danuglipron进行T2DM管理时，临床医生必须权衡收益与副作用。关键字：糖尿病，胰高血糖素样肽1受体激动剂，丹金利普伦，不良结果，血糖参数