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用于癌症免疫治疗的下一代 CD40 激动剂
摘要简介：需要新的治疗方法来提高反应率并扩大免疫疗法提供临床益处的癌症适应症数量。CD40 靶向疗法通过促进肿瘤特异性 T 细胞的启动和恢复抑制性肿瘤微环境，为满足这一需求提供了机会。新兴临床证据证明了 CD40 抗体免疫疗法与标准化疗相结合的益处，这也支持了这一点。涵盖的领域：本综述重点关注即将到来的下一代 CD40 激动剂浪潮，旨在使用单特异性抗体以外的新方法和形式来提高疗效和安全性。此外，还回顾了目前对不同表达 CD40 的免疫细胞群在肿瘤微环境中的作用的理解。专家意见：除了针对 CD40 的单特异性抗体之外，免疫肿瘤学中还有多种有前途的下一代方法。提高疗效是这一发展的最重要驱动力，而最大限度地发挥 CD40 重塑肿瘤微环境和增强抗肿瘤 T 细胞反应的能力的方法为癌症患者提供了巨大的机会。增强对不同 CD40 表达免疫细胞在肿瘤微环境中的作用的了解可能有助于更有效地临床开发这些化合物。
Ei Yamada，总裁兼首席执行官 Tie2 受体激动剂 (AV-...
AV-001 最初由多伦多 Sunnybrook 医院的 Sunnybrook 研究所发现和设计，目前由 Vasomune Therapeutics, Inc. 根据与 AnGes, Inc. [TYO: 4563] 的联合开发协议进行开发。AV-001 是一种新型研究药物，靶向 Tie2 受体，Tie2 受体是一种跨膜蛋白，在血管内皮细胞表面表达最高。AV-001 激活非冗余 Tie2-血管生成素信号轴，并通过刺激多个下游通路，通过增强内皮细胞稳定性、恢复正常屏障防御和阻止血管渗漏使血管正常化。血管功能障碍是细菌和病毒性急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、出血性休克、急性肾损伤、中风和血管性痴呆患者的潜在疾病病理生理学因素。重要的是，在多项临床前研究中，AV-001 加强了内皮细胞与细胞之间的连接并促进了内皮细胞的存活，与未经治疗的对照组相比，这减少了肺水肿，改善了肺功能，从而显著提高了存活率。
与2型糖尿病中的糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿与钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂和胰高血糖素样肽1受体激动剂：来自全球联邦数据库
摘要目标/假设钠 - 葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2IS）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1-RA）在糖尿病性视网膜病变和糖尿病性糖尿病的发展中已在最近的一些研究中描述了糖尿病性黄斑疗法的发展。我们旨在回顾SGLT2I和GLP1-RA治疗对2型糖尿病患者糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的风险。方法，这是对大约200万人使用全球联邦健康研究网络（Trinetx，美国剑桥，美国）的97个医疗机构中接受谋杀率的2型糖尿病患者的回顾性队列分析。将两个干预队列（SGLT2I +胰岛素，n = 176,409; GLP1-RA +胰岛素，n = 207,034）与对照组（无SGLT2I/GLP1-RA，n = 1,922,312）进行了比较。Kaplan-临时生存分析，并报告了每个结果的估计HRS。倾向评分与年龄，性别，缺血性心脏病，高血压，微血管并发症，慢性肾脏病，HBA 1C，BMI和使用吡格列酮，脂质修饰剂，抗脂肪剂，抗脂蛋白，抗抑制剂II抑制剂抑制剂和MET-MET-MET-MET-MET-MET-METMUNTINS。还进行了比较两种干预队列的亚分析。Results SGLT2i with insulin was associated with a reduced HR (95% CI) for diabetic macular oedema compared with the control cohort (0.835; 0.780, 0.893), while GLP1-ra with insulin demonstrated a lack of signal with no statistical signifi- cance to the HR (1.013; 0.960, 1.069).sglt2i和胰岛素的 SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。 与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。 结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。 但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。 比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。 需要使用专用视网膜成像的 RCT来确定与这些疗法的因果关系。SGLT2I与患糖尿病性视网膜病的风险临床显着增加（1.076; 1.027，1.127），而胰岛素增加的GLP1-RA会增加糖尿病性视网膜病变风险（1.308; 1.261，1.357）。与胰岛素的SGLT2I相比，胰岛素的GLP1-RA与糖尿病性视网膜病（1.205; 1.153，1.259）和糖尿病黄斑水肿（1.130; 1.056; 1.056，1.208）的较高风险有关。结论/解释我们的研究表明，SGLT2I和胰岛素的组合与较低的糖尿病黄斑水肿风险有关。但是，使用GLP1-RA的使用与接受胰岛素的2型糖尿病患者的糖尿病性视网膜病风险增加有关。比较分析显示，在糖尿病黄斑水肿和糖尿病性视网膜病的发展中，SGLT2I和胰岛素的结果有利。RCT来确定与这些疗法的因果关系。
脂肪酸合酶（FASN）抑制剂和甲状腺激素受体β（THRB）激动剂的组合显示
•雄性C57BL/6J Gubra-氨基蛋白 - 纳什（GAN）饮食诱导的肥胖小鼠，具有组织学确认的NAS（≥5）（≥5）和纤维化阶段（F2-F3）（F2-F3），并用TVB-3664（TVB-3664）（替代fasn imbioritor for denifater in demifitor for denifanStat，5 mg/keg）进行治疗（MGL-3196，3 mg/kg，PO，QD）单独或组合6周（每组n = 10-12，Gubra，丹麦）
脂肪酸合酶（FASN）抑制剂和甲状腺激素受体β（THRB）激动剂的组合，
•雄性LDL受体敲除（LDLR - / - ）小鼠用快餐饮食（FFD）喂养18周，以诱导MASH特征，并用TVB-3664（替代FASN抑制剂denifanstat，5 mg/kg，PO，PO，pO，QD）或RESMETMETIROM（MGL-316，MGL-31，QG），QGL-31，QGL-316，QGL-31，QGL-3196，ON 3 MGL-31，ON，ON 3 MGL-316，ONS Q. 10周。终点包括肝酶，脂质和肝组织学。原代人HSC被TGF-B1刺激，并在各种浓度下用denifanstat或resmetirom处理
微生物从宠物店到实验室繁殖的斑马鱼的传播揭示了一种致病性Birnavirus
新的免疫检查点正在出现，以提高对免疫药物的反应率。由于参与肿瘤微环境的免疫抑制，腺苷A 2A受体（A 2A R）被提议作为免疫发育的靶标。封锁2A R可以恢复肿瘤免疫力，从而改善患者的预后。在这里，我们描述了通过噬菌体显示的人A 2A R（HA 2A R）的有效，选择性和抑制肿瘤抗体拮抗剂的发现。We con- structed and screened four single-chain variable fragment (scFv) libraries—two synthetic and two immunized—against hA 2A R and antagonist-stabilized hA 2A R. After biopanning and ELISA screening, scFv hits were reformatted to human IgG and triaged in a series of cellular binding and functional assays to identify a lead candidate.铅候选者TB206-001散布了HA 2A R-Over表达HEK293细胞的纳摩尔结合；与小鼠和cynomolgus a 2a r的交叉反应性，但不是人类A 1，2b或3受体； HA 2A R在HA 2A R-r-evercress表达HEK293细胞和外周血单核细胞（PBMC）中的功能拮抗作用；结肠肿瘤的HUCD34-NCG小鼠中的肿瘤抑制活性。鉴于其治疗特性，TB206-001是将其纳入下一代双特异性免疫治疗药的良好候选者。
PD1/PD-L1 拮抗剂对骨重建的有利影响：一项探索性前瞻性临床研究和体外验证
摘要 背景 癌症患者的骨骼发病率对生活质量有重大影响，在改善结果的同时保持骨骼健康是现代抗肿瘤治疗策略的重要目标。尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 在疾病早期阶段被广泛使用，但其对骨骼的影响仍不甚明了。在此，我们通过纵向评估癌症患者的骨转换标志物并在新型生物工程 3D 骨重建模型中进行验证，全面研究了 ICI 对骨骼健康的影响。方法进行了一项探索性纵向研究，在晚期癌症患者中，每次应用 ICI（程序性细胞死亡 1 (PD1) 抑制剂或程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂）前 6 个月或直到病情进展之前，评估骨吸收（C 端肽，CTX）和骨形成（I 型原胶原 N 端前肽，PINP 和骨钙素，OCN）的血清标志物。为了验证体内结果，我们评估了 ICI 治疗后破骨细胞 (OC) 和成骨细胞 (OB) 的分化。此外，通过免疫组织化学、共聚焦显微镜和动态 3D 骨模型中的蛋白质组学分析评估它们对骨重建的影响。结果在治疗的第一个月，CTX 水平急剧下降但时间短暂。相反，我们观察到 4 个月治疗后血清 PINP 和 OCN 水平延迟增加。在体外，ICI 通过抑制 STAT3/NFATc1 信号传导（但不抑制 JNK、ERK 和 AKT）来损害破骨细胞前体的成熟，同时对成骨没有任何直接影响。然而，使用我们的生物工程 3D 骨模型，该模型能够同时分化 OB 和 OC 前体细胞，我们证实了暴露于 ICI 时 OC/OB 活性的解偶联，这是通过展示 OC 成熟受损以及 OB 分化增加来实现的。结论我们的研究表明，抑制 PD1/PD-L1 信号轴会干扰骨转换，并可能通过间接促进成骨对骨骼发挥保护作用。
将类似Toll样受体激动剂与免疫检查点阻断相结合会影响抗肿瘤疫苗功效
抽象背景T细胞检查点受体在激活T细胞时会表达，并且这些受体的表达或信号的调节可以改变T细胞的功能及其抗肿瘤功效。我们以前发现，用同源抗原激活的T细胞在PD-1的表达中增加了，并且在存在多个Toll-lik-Hodyor（TLR）激动剂的情况下会减弱这一点，尤其是TLR3 Plus TLR9。在当前报告中，我们试图研究将TLR激动剂与免疫检查点封锁相结合是否可以进一步增加鼠类肿瘤模型中疫苗介导的T细胞抗肿瘤免疫。方法TLR激动剂（TLR3 Plus TLR9）和免疫检查点抑制剂（靶向PD-1，CTLA-4，LAG-3，TIM-3或VISTA的抗体）与疫苗或疫苗激活的CD8+T细胞一起递送，并与e.g7-ova或myc-cap-cap tumor-tmore-tmore-ciace一起递送。肿瘤的生长，然后通过流式细胞仪收集和分析。结果与TLR激动剂和αCTLA-4共同施用的siinfekl肽疫苗的含有siinfekl肽疫苗的免疫相比，与单独使用TLR激动剂或单独使用αCTLA-4免疫相比，抗肿瘤功效更大。相反，当疫苗和TLR激动剂与αPd-1。TLR激动剂抑制了调节性T细胞（TREG）的PD-1表达，并激活了该人群。含有肿瘤小鼠中Treg的耗尽，即使在存在αPD-1的情况下，这种联合疗法也会引起这种联合疗法的抗肿瘤功效。将疫苗接种与TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3结合使用，与与αIM-3或αVista的组合相比，抗肿瘤具有更大的抗肿瘤。结论TLR激动剂和αCTLA-4或αLAG-3的组合可以进一步提高癌症疫苗的疗效，当将αPD-1与TLR3和TLR9和TLR9激动剂组合时，由于Tregs激活Tregs，未观察到使用αPD-1的效果。这些数据表明，TLR激动剂和免疫检查点阻滞的最佳组合可能会提高人类抗癌疫苗的疗效。
体内研究的选择性完整激动剂
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权所有，该版本于2024年4月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.04.26.591311 doi：Biorxiv Preprint
食欲素受体拮抗剂作为新治疗靶点，突破失眠症现行药物治疗的局限性
失眠症是一种常见病，被认为是多种身心疾病的危险因素，会导致生活质量下降和医疗费用增加。尽管认知行为疗法 (CBT) 通常被推荐作为主要干预措施，但由于资源有限，其普及度受到限制，这促使药物干预作为临床的主要治疗方法。本研究回顾了当前失眠症药物治疗的益处和风险，特别提到了食欲素系统作为治疗的新靶点。GABA 能机制增强剂（苯二氮卓类 (BZD) 和“Z 类药物”）的处方已显示出在短期失眠治疗中（少于 4 周）的疗效，然而，人们对其长期有效性、不良耐受性和安全性（包括潜在的依赖性）提出了担忧。具有抗组胺特性的药物，包括某些抗抑郁药和抗精神病药，表现出短期疗效，但有记录显示耐受性有限，尤其是在老年人中。褪黑激素有各种配方，使用缺乏全面的长期数据。双食欲素受体拮抗剂 (DORA)，如 daridorexant、lemborexant 和 suvorexant，代表了一种治疗失眠的新方法，它抑制觉醒而不是增强镇静。作为欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗失眠的唯一 DORA，