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糖尿病中的三重肠降血糖素激动剂：vistrutide改善脂质谱并降低血压
引言糖尿病的成年人全球患病率为9.3％，2019年导致了6630万例疾病调整后的终身损失（DALY），自1990年以来，由年龄调整后的Daly增长约为27.6％。1,2多种疗法选择可在糖尿病的管理中获得。尽管如此，基于肠降血糖素的疗法最初通过胰高血糖素样肽（GLP）-1激动剂和二肽基肽酶（DPP）-IV抑制剂来治疗高血糖的临床意义。除了单一GLP1RA疗法以外，诸如Tirzepatide之类的双重疗法，具有对GLP-1的激动活性和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体，已在2022年获得了2022年美国食品和药物管理的批准。3除了在改善HBA1C，禁食等离子体葡萄糖水平和体重外，还研究了基于肠血凝素的疗法以进行脂蛋白脂质变化和血压改善。胰高血糖素肽1
微环境氨可以增强结直肠癌的T细胞衰竭
抽象的背景肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗已显示出在转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌和其他实体瘤中的功效。我们的临床前工作表明，当激动的抗4-1BB和CD3抗体用于早期的离体培养物中时，CD8主要直到产生。方法患有治疗性转移性结肠直肠（CRC），胰腺（PDAC）和卵巢癌（OVCA）癌症患者符合条件。淋巴结障碍性化疗之后，输注了在MD Anderson癌症中心生产的，该中心具有IL-2和CD3和4-1BB（urelumab）的激动剂刺激。直到输注后，患者最多收到了六剂高剂量IL-2。主要终点是使用季后机1.1版的响应评估标准在12周时评估目标响应率，其中包括疾病控制率（DCR），反应持续时间，无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。结果17例接受了TIL收获，并根据方案（NCT03610490）进行了治疗，其中包括8例CRC，5个PDAC和3名OVCA患者。中位年龄为57.5（范围33-70），女性为50％。先验治疗线的中位数为2（范围1-8）。在12周时没有观察到没有反应。十个受试者至少获得了一种稳定疾病（SD）评估，DCR为62.5％（95％CI 35.4％至84.8％）。最佳反应包括PDAC患者持续17个月患者的长时间SD。跨同伴的中位数PFS和OS分别为2.53个月（95％CI 1.54至4.11）和18.86个月（95％CI 4.86到NR）。3级或更高毒性。输注产品分析显示，与肿瘤类型和检查点标记的低表达无关CD39表达高表达的效应记忆细胞的存在。结论，直到在4-1BB和CD3激动剂的帮助下制造的结论是可行的，并且治疗与没有新的安全信号有关。虽然没有观察到反应，但很大一部分患者获得了SD，表明早期/部分免疫学效应。需要进一步的研究
sstr拮抗剂作为默克尔细胞癌中的theranotic选择
m erkel细胞癌是一种罕见的，高度侵略性的皮肤癌。进行多模态治疗，包括化学疗法和免疫疗法，总体存活率为14％至62％，具体取决于诊断时疾病阶段（1）。因此，迫切需要新的治疗选择。鉴于生长抑素受体（SSTR）由于其神经内分泌特征的过表达，SSTR指导的治疗可能是转移性默克尔细胞癌的一个有希望的靶标（2-4）。为了进一步研究这一潜力，已经进行了2项临床试验，其中正在进行与SSTR激动剂一起研究的肽受体放射性核素疗法与免疫疗法联合研究（Gotham试验，NCT04261855; IPRRT试验，NCT055583708）。尽管已在转移性默克尔细胞癌和其他神经内分泌肿瘤实体中建立了多年的各种激动靶向示踪剂，但是具有拮抗受体相互作用的示踪剂被认为是一种新的，有前途的疗法选择，因为它们可以与高肿瘤和亲蛋白的高肿瘤和促进症状相比（5）相比（5）。我们报告了一个77岁的男人，具有复发性转移性默克尔细胞癌，与68个标记的SSTR拮抗剂SSO120进行PET/CT（国际非主体名称：Satoreotide trizoxetan：satoreotide trizoxetan;也称为Nodaga-jr11，Ops202，Ops202，ops202，和ipn010101010101070;
与阿立哌唑和其他抗精神病药在药理学上合理的组合疗法是合理的吗？
阿立哌唑是一种部分激动剂，可对多巴胺D2受体发挥内在活性[1]。在中脑膜系统中，多巴胺D2受体的密度低，阿立哌唑的作用像拮抗剂，并且发挥抗精神病药作用[1]。因此，在该系统中，它充当“净拮抗剂” [2]。在结核病颌骨系统中，多巴胺D2受体密度很高，阿立哌唑充当激动剂，抑制了催乳素的分泌[3]，因此充当“净激动剂” [2]。阿立哌唑经常在临床环境中与其他抗精神病药结合使用[4]；这种使用是有理由的吗？如果激动剂作用于受体，则表现出生理活性。如果反向激动剂作用于受体，则表现出与激动活性相反的活性。拮抗剂没有自己的生理活动，但是如果存在激动剂或反向激动剂，对抗者会竞争地抑制其行为。拮抗剂不发挥生理活性，即使对受体作用也不会影响构成活动。拮抗剂对受体活动是“沉默”或“中性”。在生理活性的大小中，有一个“激动剂光谱”，从反向激动剂到完全激动剂[2]。在此范围内，随着一个人接近频谱的中间，激动剂和反向激动剂的生理活性逐渐减少，这与没有生理活性的拮抗剂相对应。通常，在临床环境中，激动剂和拮抗剂被认为是激动剂谱上的抗虫。但是，什么是对激动剂的抗原
太平洋白海豚 ( Lagenorhynchus obliquidens ) 幼崽攻击行为可能是一种杀婴行为
摘要 我们报告了第一例同种幼崽骚扰、杀婴企图的太平洋白边海豚的社会结构。 关键词：攻击、幼崽骚扰、幼崽杀婴、社会结构、性胁迫、太平洋 我们观察到 10 名攻击者（4 名成年雄性、1 名可能的雄性和 5 名性别不明）对一只新生儿进行了长达 75 分钟的持续性白边海豚 Lagenorhynchus obliquidens 攻击，并给新生儿留下了明显的伤痕。在整个鲸类种内攻击事件中，只有一只个体被记录下来，并被视为可能的母亲，在多个不同物种中都有报道，从对新生鲸鱼的保护行为（例如，座头鲸；Clapham，1992）到齿鲸（例如，Tursiops spp.；Östman，1991；Connor 等人，2000b），可能归因于群体组成变化，其中，50 分钟后，攻击由新的群体接管，除了攻击者在社交过程中留下的耙痕之外。鲸类攻击行为的发生与第一组海豚之间的相互作用 (McCann, 1974)、竞争行为 (Mann & Smuts, 1998)、母鲸与幼鲸之间的支配地位 (Östman, 1991; Samuels & Gifford, 1997) 以及雄性之间的性竞争 (Clapham, Connor et al., 1992)。最广泛报道的观察结果是雄性之间发生攻击。雄性宽吻海豚与雌性之间的冲突，以及海豚（Tursiops aduncus）之间的冲突尚未被记录下来。第二组发生在雄性联盟与雌性竞争并继续攻击时（Connor et al., 1992, 2000a）。雄性攻击性针对的是相距约 5 到 10 米的亚群（Scott et al., 2005）。雄性海豚的攻击行为范围从专注于攻击新生儿的攻击性行为到专注于攻击新生儿的攻击性行为。我们的研究研究人员分析了攻击行为（如撞击、咬和猛击）的频率和多样性 (Herzing, 1996; Connor et al., 2000b; Blomqvist & Amundin, 2004)。从同种小牛导向意识的文献中可以看出 (Parsons et al., 2003a)，我们观察到的群体变化是缺乏对小牛导向意识的认知，导致严重的伤害，从不自觉到死亡，正如我们所看到的。
具身认知、隐喻和儿童语言发展 Anna Re 教育技术研究所 CNR ITD Palermo Lavinia Maria Tiziano
莱考夫和约翰逊的理论认为，隐喻不仅仅是语言手段，还代表了我们思维的结构方式。从这个角度来看，隐喻表明，我们的身体感知和与具体世界的互动是理解抽象概念的必要基础。例如，在结构隐喻中，一个抽象概念是通过另一个抽象概念进行隐喻构建的。一个典型的例子是隐喻“争论就是战争”，其中每一次分歧的动态都被描述成一场战斗，强调对抗中的对抗性而非合作性（莱考夫和约翰逊，2008 年）。这种隐喻思维模式简化了复杂的概念，使人们能够更直接地理解，但它也会限制对现实某些方面的感知。同时，我们用来简化抽象概念的隐喻深深地限制了我们的具身思维。方位隐喻对于具身理论尤为重要，因为它们将概念组与空间位置或运动联系起来，从而遵循我们物理世界的规则。同样，我们在幼儿时期具体学到的关于物理世界的知识类似于抽象概念。Lakoff 和 Johnson 举的一个例子是“快乐是向上，悲伤是向下”，它有物理基础。事实上，当我们沮丧时，我们的姿势会反映出来；当我们快乐时，我们会直立。通过本体论隐喻，我们将抽象概念当做对象来谈论。从本质上讲，根据 Lakoff 和 Johnson (2008) 的说法，隐喻是人类语言不可或缺的元素，也是我们思维具身性的证据。
奶牛、肉牛动物福利措施评估...
1 奶牛、肉牛和小牛犊的状况评分 1 2 奶牛和肉牛犊休息时行为的可靠性测试 7 3 奶牛、肉牛和小牛犊的清洁度评分 25 4 牛的胴体损伤、到货时死亡和屠宰时降级 31 5 奶牛、肉牛和小牛犊的跛行 35 6 牛的评分：奶牛、肉牛和小牛犊的外皮变化 43 7 牛的最终 pH 值和瘀伤评估 51 8 奶牛和肉牛的伤害和异常行为测量的可靠性 57 9 屠宰时的恐惧和伤害行为评估 71 10 牛的健康状况 77 11 牛的致晕质量评估 89 12 奶牛和肉牛的激动行为测量的可靠性 95 13 社交舔舐作为积极情绪指标的验证 113 14 农场小牛异常行为观察的可靠性 125 15 大群饲养的小牛人与动物关系的测量 131 16 奶牛人与动物关系的评估 137 17 育肥公牛人与动物关系的评估 153 18 肉牛探索行为作为积极情绪指标的验证 163 19 奶牛和肉牛社会积极行为和游戏行为测量的可靠性 175 20 行为测量的可靠性 186 189 犊牛的社会积极行为和玩耍行为 21 大型饲养的犊牛的一般恐惧性评估 195 22 奶牛和育肥公牛的一般恐惧性评估 201 23 定性行为评估 215
daratumumab的改进
多发性骨髓瘤（MM）进展紧密取决于骨髓（BM）微环境的细胞，包括成纤维细胞（FBS）和免疫细胞。在其BM利基市场中，MM细胞粘附于FBS维持免疫逃避，耐药性和被称为最小残留疾病（MRD）的肿瘤细胞的不可检测的耐力。在这里，我们描述了新型的双特异性ANKYRIN重复蛋白（DARPIN）α-FAPX4 - 1BB（MP0310）具有FAP依赖性4 - 1BB激动活性。α-FAPX4 - 1BB DARPIN同时与FAP结合，分别与活化的FBS和免疫细胞过表达4 - 1BB。尽管流式细胞仪分析表明，来自MM患者的T和NK细胞未被激活，未表达4 - 1BB，用daratumumab或daratumumab或Elotuzumab刺激，单克隆抗体（MABS）目前用于治疗MM的抗体（MABS），在MM中均为4 - 1BB均在MM基于MM基于MM的患者中，均为4 - 1BB。mAb诱导的4 - 1BB过表达允许α-FAPX4 - 1BB的参与，该α -FAPX4 - 1BB充当FAP + FBS和4 - 1BB + NK细胞之间的桥梁。因此，α-FAPX4 - 1BB增强了通过改善CD107A和Perforin的释放，通过改善CD107A和Perforin的释放，增强了daratumumab处理的NK细胞的粘附，因此通过抗体介导的细胞毒性细胞毒性（ADCC）来杀死MM细胞。有趣的是，在FBS存在的情况下，α -FAPX4 - 1BB显着增强了daratumumab-介导的ADCC，这表明它可能会克服BM FBS的免疫抑制EF EF EFT。总体而言，我们推测，用α-FAPX4 - 1BB治疗可能代表着一种有价值的策略，可以通过消除潜在的MRD细胞来改善MM患者的mab诱导的NK细胞活性。
环境诱导的宫颈癌中的芳基烃受体：叙事评论
芳基烃受体（AHR）在对各种环境污染物的反应中起着至关重要的作用，包括几种已知的致癌物。作为配体激活的转录因子，AHR激活调节涉及关键细胞过程的基因的表达，包括解毒途径，细胞增殖和分化以及免疫系统调节。AHR在正常的生理条件下表现出多效效应，有助于各种器官系统的发展和功能。AHR活性在血管生成，心肌细胞分化，卵母细胞成熟，动眼神经形成和造血干细胞维持中很重要。此外，AHR在调节免疫细胞分化和功能中起作用，维持肠上皮的完整性及其相关的免疫系统，并介导UVB诱导的DNA损伤修复反应。它充当关键的环境传感器，介导细胞对各种外源配体的反应。重要的是，AHR的激活或抑制会影响不同的信号通路，具体取决于特定的配体和细胞环境。AHR的配体分为外源或内源性，具有激动或拮抗活性。最近，AHR的作用在癌症发展中确定。它可以根据特定配体，细胞类型和组织微环境等因素施加肿瘤促进和抑制肿瘤抑制作用。新兴证据表明，AHR可能代表了免疫疗法的有希望的靶标，并作为宫颈癌的潜在生物标志物。AHR与宫颈癌中的凋亡途径，免疫检查点系统，类固醇激素和免疫细胞调节过程相互作用。尽管具有潜在的重要性，但AHR在宫颈癌发展和进展中的确切作用仍然未知。在这篇综述中，我们描述了AHR在妇科癌中的重要角色；例如，在宫颈癌中。