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肠道特异性非炎性T淋巴细胞与慢性厌食性神经和宪法薄度的关联
摘要：有人提出，在无氧环境中，最后一个普遍的共同祖先（LUCA）在高温19次下进化，类似于深海通风口和火山斜坡上的环境。20因此，自发性DNA衰变（例如碱基损失和胞嘧啶脱氨酸）是影响卢卡基因组完整性的主要因素21。宇宙辐射是由于弱地球磁场和烷基化的22种代谢自由基所引起的，添加了这些威胁。在这里，我们提出，古代生活形式只有两种不同的23种修复机制：多功能的肾上腺素/肾上腺素（AP）核酸内核酸内核酸内核酸酶，以应对AP位点和24个脱氨基残基，以及酶催化紫外线和烷基化损害的直接逆转。在某些古细菌中，尿素-DNA N-糖基酶的缺失以及AP核酸内切酶的存在，即26可以切割含尿嘧啶的DNA，这表明AP内核酸内核酸酶引起的核苷酸切口修复27（NIR）途径27（NIR）途径从分别从Glycosylase介导的碱基降低层独立于Glycosypiend介导的碱基上的远程摄取。nir可能是28个遗物，出现在早期的嗜热祖先中，以抵消自发的DNA损伤。我们 - 29提出，地球大气中的氧气水平升高〜2 ga触发了狭窄的AP核酸内切酶和DNA糖基酶的狭窄狭窄，以有效地应对氧化量扩大的氧化31碱基损伤和复杂的DNA病变。32
接受化疗的女性生育力保存的未来
细胞毒性化疗一直是癌症治疗的主要手段，但与许多全身不良反应有关，包括对生育能力和内分泌健康的影响。不可逆的卵巢损伤和卵泡耗竭是化疗的副作用，可导致不孕和过早绝经，这两者都是年轻癌症患者的主要担忧。值得注意的是，许多女性会继续保留生育能力，但不幸的是，现有的策略并不能完全解决问题。最重要的是，卵母细胞和胚胎冷冻不能防止癌症治疗引起的卵巢损伤，这可能导致长期激素分泌受损。不幸的是，激素替代疗法不能完全恢复内源性内分泌功能的丧失。此外，虽然 GnRH 激动剂是接受烷基化化疗以减少过早绝经风险的患者的标准治疗，但其疗效并不完整。缺乏更广泛有效的选择，部分原因是我们对不同治疗方法如何损害卵巢的了解不足。本文总结了两种常用化疗药物——环磷酰胺和顺铂（II）对卵巢功能和生育力的影响，并讨论了造成这种损害的机制。此外，我们还批判性地分析了当前开发新型生育力保护策略的研究途径，重点关注生育保护剂。
利用单细胞基因组学绘制肿瘤抗原图谱
一个多世纪以前，德国化学家、诺贝尔奖获得者保罗·埃尔利希 (Paul Ehrlich) 认为，如果我们能够设计出一种选择性靶向致病因子的化合物，我们就应该能够杀死病原体而不伤害宿主 (Strebhardt 和 Ullrich，2008 年)。从那时起，埃尔利希的魔球或“魔法子弹”的概念就吸引了研究人员的想象力，他们寻求一种有效且特异性治疗疾病的可行疗法。尽管他的实验室取得了许多非凡的成就，但埃尔利希仍在努力寻找一种有效且有选择性的癌症治疗方法。他曾数十次使用苯胺染料和烷化剂进行化疗的实验都失败了。最后，埃尔利希在自己的癌症研究实验室外挂了一块牌子，上面写着：“进来的人放弃一切希望吧。”精准肿瘤学的概念——针对癌症而不影响身体其他部位的疗法——虽然很诱人，但似乎更多的是想象而不是现实。在埃尔利希提出这一概念后的几十年里，新兴的治疗方式重新激发了人们使用灵丹妙药对抗癌症的可能性。除了极少数例外，开发针对癌症特定靶点的化疗药物或其他靶向小分子疗法一直具有挑战性（伊马替尼用于治疗慢性粒细胞白血病是少数几个值得注意的例外之一）。具体而言，这些药物往往会调节全身多个组织中表达的靶点，而药物
计费和编码信息
用于实体肿瘤和血液学恶性肿瘤；与目前的治疗状况无关的血液系统恶性肿瘤与对COVID-19的反应不佳有关（例如，慢性淋巴细胞性白血病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，急性白血病）；接受固体器官移植或胰岛移植并接受免疫抑制治疗；接收嵌合抗原受体（CAR）-T细胞或造血干细胞移植（在移植或接受免疫抑制治疗后的2年内）；中度或严重的原发性免疫缺陷（例如，常见的可变免疫缺陷疾病，严重的联合免疫缺陷，Digeorge综合征，Wiskott-Aldrich综合征）；晚期或未经治疗的HIV感染（患有艾滋病毒和CD4细胞计数<200/mm 3的患者，艾滋病定义疾病的病史，没有免疫重建，或症状HIV的临床表现）；用高剂量皮质类固醇（即服用≥2周的≥20毫克泼尼松或每天≥20毫克）的主动治疗B细胞耗尽剂）。†高剂量皮质类固醇（即≥20mg泼尼松或每天施用≥2周）的主动治疗。 ‡专门针对患者在主动治疗下。 §个人历史代码仅在与患者当前的免疫功能低下的健康状况相关时才能选择。 ¶用于实体瘤或血液学恶性肿瘤治疗时。 对于HSCT患者，必须在移植或接受的2年内†高剂量皮质类固醇（即≥20mg泼尼松或每天施用≥2周）的主动治疗。‡专门针对患者在主动治疗下。§个人历史代码仅在与患者当前的免疫功能低下的健康状况相关时才能选择。¶用于实体瘤或血液学恶性肿瘤治疗时。对于HSCT患者，必须在移植或接受＃固体移植或胰岛移植患者必须服用免疫抑制疗法。
靶向缺氧的设计，合成和评估...
在软骨肉瘤（CHS）中的肿瘤微环境，化学抗性和耐药性癌症为开发软骨肉瘤的靶向药物递送系统提供了独特的标志。可以使用第四纪铵功能（QA）作为Aggrecan的配体，CHS的细胞外基质的主要高负电荷蛋白聚糖和2-硝基胺作为触发，可以实现肿瘤的靶向。在先前的工作中，ICF05016被确定为在小鼠中人类外部骨骼外肌瘤软骨模型中的有效蛋白聚糖靶向缺氧的前药，并且对QA功能的结构活性关系和烷基接头的长度进行了首次研究。在这里，我们报告了研究的第二部分，即硝化芳香族触发的修饰以及蛋白聚糖靶向配体在芳香环上的位置以及烷基化芥末的性质。合成方法，以用终末三级烷基胺在N -1和C -4位置在2-硝基咪唑环中官能化，并通过使用氨基硼烷复合物进行磷酸化步骤，从而导致磷酸酰胺和异磷酸酰胺酰胺芥末和磷酸固定型磷酸盐均必须磷酸盐。在使用还原化学激活的初步研究中，除4-硝基苯基外，QA偶联物被证明随着相应芥末的释放而进行有效的裂解。However N,N,N -trimethylpropylamimium tethered to the N -1 or C -4 positions of the imidazole seemed to hamper the enzymatic reduction of the prodrugs and all tested compounds featured moderate selectivity toward hypoxic cells, likely not sufficient for application as hypoxia-activated prodrugs.
为成人施用肺炎球菌（PPSV23和PCV13）的常规订单
i。吸烟者II。慢性心血管疾病（例如充血性心力衰竭，心肌病）III。慢性肺疾病（例如慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，哮喘）iv。糖尿病，酒精中毒或慢性肝病（Cirrhosis），诉人耳蜗植入或接受者的候选者；脑脊液泄漏VI。功能性或解剖性asplenia（例如镰状细胞疾病，脾切除术）VII。免疫促进性疾病（例如，HIV感染，先天性免疫缺陷，血液学和实体瘤）VIII。免疫抑制治疗（例如烷基化剂，抗代谢物，长期全身性皮质类固醇，放射治疗）。器官或骨髓移植；慢性肾衰竭或肾病综合征2。，如果自PPSV先前的剂量以来已经过去5年以上，并且患者符合以下标准之一：a。年龄65岁以上，并在65岁之前接受了PPSV疫苗接种b。年龄在64岁以下，严重肺炎球菌感染的风险最高，或者可能会迅速下降肺炎球菌抗体水平（即类别1.vi.-ix.上面）3。Identify adults age 19 years and older in need of vaccination with pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) who are at highest risk for serious pneumococcal infection or likely to have a rapid decline in pneumococcal antibody levels (i.e., categories 1.v.–1.ix.上面）。4。筛选所有患者的禁忌症和肺炎球菌疫苗的预防措施：
人工智能平台 RADR® 有助于……
在过去十年中，下一代测序和组学技术已成为医学和药物发现不可或缺的工具。这些技术导致公开数据激增，而由于缺乏生物信息学专业知识和分析大量数据的工具，这些数据往往未得到充分利用。在这里，我们展示了应用两个新型计算平台的强大功能，即 NCI 的 CellMiner 交叉数据库和 Lantern Pharma 的专有人工智能 (AI) 和机器学习 (ML) RADR ® 平台，以确定酰基富烯衍生药物 LP-100 (Irofulven) 和 LP-184 的生物学见解和潜在的新靶向适应症。在 CellMinerCDB 中对这两种药物的多组学数据进行分析，发现了它们的作用机制、每种药物独特富集的基因集以及这些药物与现有 DNA 烷化剂的不同之处。 CellMinerCDB 的数据表明，LP-184 和 LP- 100 预计对染色质重塑缺陷的癌症有效，例如极为罕见且致命的儿童癌症非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT)。随后利用 Lantern 的 AI 和 ML RADR ® 平台构建模型，通过计算机模拟测试 LP-184 是否对 ATRT 患者有效。通过计算机模拟，RADR ® 有助于预测 ATRT 确实对 LP-184 敏感，然后在体外和体内进行验证。应用计算工具和 AI（如 CellMinerCDB 和 RADR ®）是针对 ATRT 等罕见癌症进行药物发现的新颖且有效的转化方法。
对 1350 例神经内分泌肿瘤进行分析可识别出多种...
结果：总体而言，在 1350 例病例中，有 1295 例 (96%) 被确认存在药物治疗相关改变。在 149/243 例胰腺病例 (61%) 和 488/1015 (48%) 非胰腺 NET 中发现 MGMT 表达低或缺失 (IHC 为 0 或 1+)，MGMT 是烷化剂敏感性的生物标志物。在 927/1193 例 NET (78%) 中发现 RRM1 是吉西他滨敏感性的生物标志物，RRM1 表达低或缺失 (IHC 为 0 或 1+)，在 950/1187 例 NET (80%) 中发现胸苷合酶 TS 是氟嘧啶敏感性的生物标志物，TS 表达低或缺失。肿瘤测序表明，BRAF（6/446（3 例为 V600E、2 例为 G596R、1 例为 K601E）、CTNNB1（3/223）、KIT（4/357）、EGFR（1/245）、FGFR2（2/224）、GNAS（1/224）、HRAS（2/192）、PIK3CA（10/418）、RB1（4/222）VHL（2/203）、KRAS（23/472）、NRAS（2/349）和 APC（14/224）存在致癌突变，EGFR（46/688）和 MET（4/306）存在扩增。在有记录的病例中，以基于机制的生物标志物为指导的治疗产生了持久的反应：一例患有 KIT 突变的转移性 NET 患者对伊马替尼治疗后部分缓解（PR）>1 年，对于 MGMT 低 / TS 低的患者，则使用链脲佐菌素或替莫唑胺加氟嘧啶化疗进行治疗，从而支持 NET 靶标分析的临床相关性。结论：尽管单个生物标志物的频率较低，但对大量 NET（n=1350）进行全面的多平台分析，在 90% 以上的患者中确定了临床相关靶标。鉴于 NET 化疗的使用率越来越高，我们的研究结果为未来临床试验评估基于生物标志物的 NET 治疗的疗效提供了基础。
提前赞美患者，但没有耐心
患者，但没有耐心描述了现代肿瘤学早期维克多·莱文（Victor Levin）的个人旅程以及对脑肿瘤的研究和治疗的发展。他的旅程始于CT和MR Brain Imaging的时代，当时所有已建立的肿瘤治疗仍在证明其在脑肿瘤领域的作用。回忆录描述了早期临床试验的开发，包括仍然重要的PCV时间表，包括仍然重要的PCV时间表，使用动物模型渗透到脑肿瘤中的数学模型，用于脑肿瘤的药代动力学，在此领域的早期临床研究中使用的药物的药代动力学，对NITRO的早期临床研究，对尼罗（Nitro）的互动性以及对综合性的研究 - 源源 - 对综合的态度 - 派系的态度 - 派对属性 - 替代的综合疗法，替代了替代的质量派，替代了替代的质量替代，替代了整体质量的质量派，替代了整体质量的质量，使然化的属性质量替代属性的质量替代性的质量来源构成的质量质量对于涉及的领域放射疗法，对放射疗法引起的认知缺陷的担忧，酪氨酸激酶抑制剂的发展：一切。对脑肿瘤研究者的第一次聚会和神经肿瘤组的诞生以及第一个早期脑肿瘤中心的诞生有生动的描述。此自传是一个非常个人的文件，诚实，关于野心，成就和失望。在许多方面，维克多·莱文（Victor Levin）是神经肿瘤学领域的先驱和领导人物，他从事的许多主题，他理解的重要性是相关的，并且仍然与我们有关。，但这本书也是一个时间胶囊；对于那些想了解该领域早期开始历史的人，这是必须阅读的。- Martin van Dent Bent，医学博士，博士学位，神经肿瘤学教授，伊拉斯mus大学鹿特丹和荷兰Erasmus医疗癌症中心的神经肿瘤学部门
Selinexor和XPO1抑制剂的潜在作用
具有足够水平的拟合度作战癌症形成和进展的能力的T细胞。在多发性骨髓瘤（MM）中，T细胞疲惫是由多种因素引起的，包括肿瘤负担，慢性疾病，年龄，营养状况以及某些MM治疗，例如烷基化剂和蛋白酶体抑制剂，导致持续的免疫激活。许多当前使用的疗法，包括双胞胎T细胞诱因，抗CD38抗体，蛋白酶体抑制剂和卡特细胞，直接或间接取决于T细胞的抗癌活性。降低T细胞不仅减少了免疫防御能力，增加了患者对机会性感染的敏感性，而且会影响有效性MM治疗的有效性，从而引发了焦点测序策略，从而可以调节T细胞的功能并潜在地优化整体利益和临床效果和临床结果。某些用于治疗MM的靶向剂，例如核出口（SINE）化合物的选择性抑制剂，具有减轻T细胞耗尽的潜力。在此称为XPO1抑制剂中，正弦化合物抑制了核输出蛋白导出蛋白1（XPO1），这会导致肿瘤抑制蛋白的核保留和激活，并下调癌蛋白表达。XPO1抑制剂selinexor和eltanexor减少了细胞系和动物模型中的T细胞疲劳，这表明它们在振兴这些关键效应细胞中的潜在作用。需要进行其他临床研究来了解MM中疾病和治疗因素如何影响T细胞舒适性，以促进依赖和影响T细胞功能的最佳使用。本综述总结了T细胞拟合度的重要性，以及使用T细胞参与疗法优化治疗的潜力，重点是XPO1抑制剂。