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332 CRISPR/CAS9基于大型和...
抽象背景我们先前报道说，在调理开始之前测量的“内皮激活和应力指数”（EASIX;（（（（肌酐×乳酸脱氢酶））在调节开始之前先预测同种异体血肿干细胞移植（AlloSCT）后的死亡率。为了进行广泛的临床实施，需要切断经过前瞻性验证的easix-pre切断，以定义高风险队列，并且易于使用。在当前研究中，我们首先在n = 2022 AlloSCT受体中进行了回顾性队列分析，并确定了预测非复发死亡率（NRM）的最佳临界值为Easix-pre = 3。为了进行截止验证，我们进行了一项多中心前瞻性研究，其中包括急性白血病，淋巴瘤或脊髓增生性综合征/脊髓脑化综合征/脊髓增生性肿瘤的成年患者的外周血干细胞中的n = 317首次同种症。结果二十三％（n = 74）的同类受体在调节前的easix-pre≥3。NRM在2年中为31.1％，而低easix组为11.5％（p <0.001）。高Easix-Pre患者的总生存率也较差2年（51.6％vs 70.9％； P = 0.002）。我们能够验证截止值，发现Easix≥3与多变量分析中NRM风险增加了两倍以上（HR = 2.18，95％CI 1.2至3.94； P = 0.01）。对于复发的发生，没有观察到统计学上的显着差异。结论这项研究的结果提供了前瞻性验证的标准实验室生物标志物指数，以估计同种术后与移植相关的死亡率风险。easix≥3在调理之前识别出一群同种ctt受体的人群，这些接受者的死亡率增加了两倍以上。
venetoclax加定解替滨作为老年急性粒细胞性白血病（VEN-DEC GITMO）患者的同种异体造血干细胞移植的桥梁：多中心，单臂，2期试验
方法在意大利的20个Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo（Gitmo）中心进行了这个多中心，单臂2期试验。患者，新诊断为急性髓样白血病为中间或高风险，ECOG性能状态少于2，并且被认为适合同种HSCT。患者接受口服Venetoclax，为期3天的升高：第1天的100毫克，第2天，从第一周期的第3天开始每天400毫克，然后每个周期的每28天（总共2至4天）（总共2至4天）。div>静脉注射。在第一周期，患者至少被送往医院，至少24小时，而随后的周期可以在外科治疗。在等待同种异体HSCT或第二周期后没有响应或部分响应的人时，还允许另外两个周期。主要终点是在第一次完全缓解期间进行同种异体HSCT的患者的比例，对所有接受研究药物至少一剂的患者进行了评估。这项研究已在ClinicalTrials.gov（NCT04476199，正在进行）和Eudract（2020–002297–26）中注册。
同种异性造血干细胞移植幸存者的阳性心理学干预（路径）：一项飞行员随机临床试验
背景：同种异体造血干细胞移植（HSCT）幸存者经历了显着的心理困扰和低水平的积极心理健康，这可能会破坏患者报告的结果（PRO），例如生活质量（QOL）。因此，我们进行了一项飞行员随机临床试验，以评估电话传递的阳性心理学干预的可行性和初步效果（对造血干细胞干预[PATH]移植的阳性影响[PATH]的阳性影响）用于改善HSCT幸存者的健康状况。方法：HSCT Survivors在HSCT后100天因血液系统恶性肿瘤而在学术机构中被随机分配到路径或通常的护理中。路径是由行为健康专家提供的，需要每周9个有关感恩，个人优势和意义的电话。我们先验地删除了可行性。有60％的合格参与者参加了研究。75％的路径参与者完成了9个课程的6美元。在基线和第9周和18周时，患者自我报告的感激，积极的情感，生活满意度，乐观，焦虑，抑郁，创伤后应激障碍（PTSD）（PTSD），QOL，身体机能和疲劳。我们使用重复测量的回归模型和效应大小的估计值（Cohen's D）来探索路径对结果的初步影响。结果：我们招募了68.6％（72/105）的合格患者（平均年龄为57岁；女性50％）。随机到达路径的人，有91％的人完成了所有课程，并报告了积极的心理学练习，易于完成和主观有用。Compared with usual care, PATH participants reported greater improvements in gratitude ( b 5 1.38; d 5 0.32), anxiety ( b 5 2 1.43; d 5 2 0.40), and physical function ( b 5 2.15; d 5 0.23) at 9 weeks and gratitude ( b 5 0.97; d 5 0.22), positive affect ( b 5 2.02; d 5 0.27), life satisfaction ( b 5 1.82; d 5 0.24), optimism ( b 5 2.70; d 5 0.49), anxiety ( b 5 2 1.62; d 5 2 0.46), depression ( b 5 2 1.04; d 5 2 0.33), PTSD ( b 5 2 2.50; d 5 2 0.29), QoL ( b 5 7.70; d 5 0.41), physical function ( b 5 5.21; d 5 0.56), and fatigue ( b 5 2 2.54; D 5 2 0.33）在18周。结论：路径是可行的，具有有希望的信号，可改善HSCT幸存者中心理健康，质量，身体机能和疲劳。未来的多站点试验需要研究路径的效率，以确立对该人群中的优点的影响。
HLA I 类基因敲除可将同种异体原代 NK 细胞转化为适合“现成”免疫疗法的效应细胞
到目前为止，使用嵌合抗原受体 (CAR) 的细胞免疫疗法几乎只使用自体外周血来源的 T 细胞作为免疫效应细胞。然而，对于患有恶性肿瘤和造血功能紊乱且接受过大量预先治疗的患者，收集足够数量的 T 细胞通常具有挑战性。此外，这种 CAR 产品始终针对单个患者。相反，由于这些先天免疫细胞缺乏同种反应，因此可以在非 HLA 匹配环境中进行 NK 细胞输注。尽管如此，输注的 NK 细胞仍会被患者的免疫系统识别和排斥，从而限制了它们在体内的寿命并破坏了多次输注的可能性。在这里，我们设计了基因组编辑和先进的慢病毒转导方案，使原代人类 NK 细胞对受体 CD8 + T 细胞的同种异体反应不敏感/有抵抗力。通过 CRISPR/Cas9 靶向 B2M 基因敲除 HLA I 类分子的表面表达后，我们还共表达了单链 HLA-E 分子，从而通过“缺失自我”诱导的裂解防止 NK 细胞与 B2M 敲除 (KO) 细胞自相残杀。重要的是，这些基因工程 NK 细胞在表型和对不同 AML 细胞系的天然细胞毒性方面与未改造的 NK 细胞在功能上没有区别。在共培养试验中，B2M-KO NK 细胞既不会诱导同种异体 T 细胞的免疫反应，也不会重新激活使用相应 NK 细胞供体的辐照 PBMNC 扩增/引发的同种异体 T 细胞。我们的研究证明了在原代同种异体 NK 细胞中进行基因组编辑的可行性，可以减少不匹配的 T 细胞对其的识别和杀伤，并且是使用非 HLA 匹配的原代人类 NK 细胞作为现成的“现成的”免疫效应物用于人类癌症的各种免疫治疗适应症的重要先决条件。
p-CD19CD20-ALLO1：靶向CD19和CD20的有效完全同种异体CAR-T疗法，其功效优于单目标产品
靶向CD19的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞已彻底改变了复发或化学疗法 - 难治性B细胞恶性肿瘤的治疗。但是，由于CD19的丧失或降低，许多患者经历了疾病的进展。自体疗法也对进入挑战构成挑战，因为每种CAR-T剂量都需要患者的语态和个人制造，从而导致相关的等待时间和桥接治疗的需求。在这里，我们描述了P-CD19CD20-Allo1，这是一种完全同种异体CAR-T产品，分别表达了两辆针对CD19和CD20的全长汽车。p-CD19CD20-Allo1目前正在对具有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的受试者（NCT06014762）的受试者进行开放标签的多中心1期研究中进行研究，并且是临床开发中最先进的同种同种异体双重目标CAR-T。
CB-012 是一种同种异体抗 CLL-1 CAR-T 细胞疗法，采用下一代 CRISPR 技术进行改造，可抵抗免疫抑制肿瘤微
CB-012 是一种同种异体抗 CLL-1 CAR-T 细胞疗法，目前正在开发中，用于评估复发或难治性急性髓系白血病 (r/r AML) 的疗效。CB-012 采用新一代 CRISPR 基因组编辑技术设计，利用检查点破坏和免疫隐身来提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性。CLL-1 是一个引人注目的治疗靶点，因为它在 AML 肿瘤细胞和白血病干细胞中高度表达，但在造血干细胞中不表达。它也已被确定为已发表的人类概念验证研究中的靶点。在临床前研究中，CB-012 表现出显著的抗肿瘤功效和特定的 CLL-1 靶向细胞溶解活性。用于制造和装甲 CB-012 的基因组编辑策略相对于与 r/r AML 相关的免疫抑制肿瘤微环境具有功能优势。
基因组编辑供体来源的 T 细胞以产生同种异体嵌合抗原受体修饰的 T 细胞：优化 αβ T 细胞耗竭的单倍体相合细胞
1 美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院儿科系；2 美国德克萨斯州休斯顿莱斯大学生物工程系；3 美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院细胞与基因医学实验室；4 丹麦奥胡斯大学生物医学系；5 丹麦奥胡斯大学奥胡斯高等研究院 (AIAS) 和 6 美国加利福尼亚州斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所。
标题：高剂量除纤维肽治疗高危移植 - 相关的血栓形成微型血管病，同种异体造血干细胞Transp
7例患者（21.9％）和利妥昔单抗的交换为5例（15.6％）。最后，患者接受低剂量DF治疗的中位持续时间为10（范围2-29），而高风险的TA-TMA在16例患者中得到解决（50％）。其他16名患者对DF或其他TA-TMA治疗没有反应，所有患者均死于TA-TMA。
在具有天然肌腱和韧带损伤的马匹中的马相同种异性置式尖底间充质干细胞的安全评估
最近，为了提高肌腱愈合的质量，进行了更多的研究（8）。对原生物学的兴趣特别高，大量研究研究了MSC（1、9、10），富含血小板的血浆（PRP）（11-13）（11-13）和自体蛋白溶液（APS）（14）在肌腱模型中的影响。各种MSC的收获来源一直是几篇论文的重点，骨髓衍生的MSC（BM-MSC）最常报道（15-18）。这项当前的研究描述了使用源自外周血的马同种异体延原子引发MSC（TPMSC）。使用TPMSC作为同种异体“现成”产品的好处是消除了与自体MSC的收获，隔离和培养相关的等待时间。此外，使用同种异体供体可以进行细致的选择过程，以确保其MSC始终如一的高质量。几项研究发现，MSC的增长能力和效力与年龄和健康状况下降成反比（19-21）。此外，已经证明活跃工作中的老化马更容易容易肌腱变性（22，23），表明需要使用年轻，健康的马作为捐助者。使用外周血作为MSC源具有几个优点，即从颈静脉静脉易于且低侵入性的收集，细胞的低免疫原性，如先前由主要组织相容性复合物（MHC）I型I和II和II和II型的低表达所示。这与脂肪组织和骨髓衍生的MSC中描述的更异性表达相反（25-27）。
在同种异体造血细胞移植中统一造血恢复，移植物排斥，移植物失败，移植物功能和供体嵌合的定义：代表EBMT，ASTCT，CIBMTR和APBMT
尽管出现了新型疗法以治疗血液系统恶性肿瘤，但同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）仍然是能够治愈这些疾病的必不可少的治疗方式。Allo-HCT也已显示在良性血液学疾病中是治愈性的，例如性贫血，镰状细胞病和丘脑贫血等。最近，美国移植与细胞疗法学会（ASTCT）发表了标准化的定义，用于造血恢复，移植排斥，移植物失败，移植功能差和供体嵌合体。为了尝试更广泛的国际共识，成人和儿科医师移植专家的小组是由欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT），ASTCT，国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）和亚洲 - 帕克血液和摩尔果（Asia-Paci）组装的。共识被定义为≥70％的投票成员强烈同意或与定义有些同意。除少数例外，同意认可先前的ASTCT定义。重要的是，我们修改了现有的EBMT和CIBMTR数据收集表格，以与这些统一的定义保持一致，这些定义将促进移植研究人员和跨移植登记处之间的研究和国际协作。