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将动态网络分析与人工智能相结合，以增强 PD-L1：Affibody 相互作用中的表位预测
图 2：PD-L1：Affibody 复合物的结构预测结果。A) PDB 中发现的 PD-L1 复合物的天然接触以红色突出显示 B) PD-L1 和 Affibody 结合方向的比较分析：Alphafold2 Multimer、ClusPro 和 ZDock 预测。每种预测方法排名前 3 位的结构描绘了 PD-L1 和 Affibody 的结合方向。所有预测中两个主要方向是一致的：一个平行于 beta 片层，另一个垂直于它。这突出了计算方法在捕获该复合物的假定结合模式方面的融合。C) 两个提议方向的说明。DF) 从平行和垂直方向的十六个 100 纳秒全原子 MD 模拟重复中获得的独立属性的箱线图。D) 拟合到 PD-L1 后的 Affibody RMSD。 E) 使用分子力学泊松-玻尔兹曼表面积 (MM-PBSA) 方法估计结合自由能。F) 用垂直平均值归一化的界面残基相关性总和。这些基于 MD 的指标的综合分析强烈支持 PD-L1 和 Affibody 之间的垂直结合模式是最可能的配置，强调了计算评估方法的稳健性和一致性。
蛋白质语言模型识别无序的，保守的基序驱动阶段分离
图2：ESM2预测结构化和无序残基的适应性景观。（a）呈现了人类HP1α蛋白（Uniprot ID：P45973）中氨基酸的ESM2评分，残基的PLDDT得分低于70，以蓝色突出显示，以表示缺乏确定结构的区域。（b）在结构秩序不同程度的三个区域的健身景观的详细观点。在左侧，人类HP1α蛋白的Alphafold2预测的结构以卡通表示显示，其颜色为PLDDT分数。三个特定区域，代表柔性无序（残基75-85），保守无序（残基87-92）和折叠（残基120-130）段，分别用蓝色，橙色和红色突出显示，使用球形粘贴样式。右侧的面板描绘了每个区域中每个区域的ESM2 LLR预测。（c，d）PLDDT和ESM2分布分布的直方图（C）和无序（D）残基。轮廓线表示计算为 - log P（PLDDT，ESM2）的自由能水平，其中P是基于其PLDDT和ESM2分数的残基的概率密度。轮廓以0.5个单位间隔间隔，以区分不同密度的区域。
AUSBI讲座
计算蛋白设计正在成为一种有力的工具，可以使用新颖或增强的功能创建酶，这些功能是无法使用传统方法（例如理性工程和定向进化）来实现的。但是，迄今为止，大多数设计的蛋白质由结构上简单的拓扑组成，远非自然界中采样的复杂性。为了克服这一限制，我们开发了一条基于深度学习的管道，利用Alphafold2的难以置信的精度来设计具有复杂自然蛋白质拓扑和高实验成功率的蛋白质。我们将方法应用于膜蛋白（例如GPCR和Claudins）的可溶性类似物的设计。我们证明我们的可溶性类似物是高度稳定的，在结构上是准确的，并且能够支持溶液中抗体或G蛋白结合的天然表位。然后，我们将管道的功能扩展到高度特异性蛋白质粘合剂的设计。现在，我们能够针对具有前所未有的实验成功率设计粘合剂，例如PD-L1或CD45，以及更具挑战性的靶标，例如CRISPR-CAS核酸酶，Argonautes和常见过敏原。这些进步为具有复杂功能以及在研究，生物技术和疗法中的复杂功能和潜在应用的蛋白质精确设计铺平了道路。
对具有生成AI和密度引导的替代状态中的冷冻EM结构进行建模
建模原子坐标为目标冷冻电子显微镜图是结构确定的关键步骤。尽管最近进步，但具有多个功能状态的蛋白质仍然是一个挑战 - 尤其是当某些状态无法使用合适的分子模板时，地图分辨率不足以构建从头模型。这是一种常见的情况，例如，在药理学相关的膜结合受体和转运蛋白中。在这里，我们介绍了一种改进方法，其中i）几个初始模型是通过Alphafold2中多个序列比对（MSA）空间的随机次采样生成的，ii）将对基于结构的聚类进行基于结构的群集，iii）密度引导的分子动力学模拟从中心结构和IV中进行了模型，并在模型中进行了模型。与三种膜蛋白（降钙素受体样受体，L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸 - 二孢菌碱转运蛋白）相比，这种方法提高了拟合精度。我们的结果表明，使用生成AI和基于模拟的精炼结合使用的集合结构有助于在几种膜蛋白家族中建立替代状态。
对具有生成AI和密度引导的替代状态中的冷冻EM结构进行建模
建模原子坐标为目标冷冻电子显微镜图是结构确定的关键步骤。尽管最近进步，但具有多个功能状态的蛋白质仍然是一个挑战 - 尤其是当某些状态无法使用合适的分子模板时，地图分辨率不足以构建从头模型。这是一种常见的情况，例如，在药理学相关的膜结合受体和转运蛋白中。在这里，我们介绍了一种改进方法，其中i）几个初始模型是通过Alphafold2中多个序列比对（MSA）空间的随机次采样生成的，ii）将对基于结构的聚类进行基于结构的群集，iii）密度引导的分子动力学模拟从中心结构和IV中进行了模型，并在模型中进行了模型。与三种膜蛋白（降钙素受体样受体，L型氨基酸转运蛋白和丙氨酸 - 二孢菌碱转运蛋白）相比，这种方法提高了拟合精度。我们的结果表明，使用生成AI和基于模拟的精炼结合使用的集合结构有助于在几种膜蛋白家族中建立替代状态。
文章 结构生物学AI时代的ABC跨膜蛋白结构综合收集与预测
摘要：过去四年中，独特的跨膜 (TM) 蛋白质结构的数量翻了一番，这可以归因于低温电子显微镜的革命。此外，AlphaFold2 (AF2) 还提供了大量高质量的预测结构。但是，如果研究的对象是特定的蛋白质家族，那么尽管存在通用和蛋白质域特定的数据库，收集该家族成员的结构仍然极具挑战性。在这里，我们证明了这一点，并评估了通过 ABC 蛋白质超家族自动收集和呈现蛋白质结构的适用性和可用性。我们的流程使用 PFAM 搜索识别和分类跨膜 ABC 蛋白质结构，并旨在根据特殊几何测量 conftors 确定它们的构象状态。由于 AlphaFold 数据库仅包含单个多肽链的结构预测，我们对作为二聚体发挥作用的人类 ABC 半转运蛋白进行了 AF2-Multimer 预测。我们的 AF2 预测警告称，有关相互作用伙伴的一些生化数据的解释可能存在歧义，需要进一步进行实验和实验结构确定。我们通过网络应用程序提供了我们预测的 ABC 蛋白质结构，并加入了 3D-Beacons 网络，通过 PDBe-KB 等平台覆盖更广泛的科学界。
必需REC114 – MEI4三聚体界面的结构和DNA桥接活性
启动减数分裂重组的DNA双链断裂（DSB）由包括Rec114和Mei4（RM）在内的进化套件形成，这些因素在空间和时间上调节了DSB形成。在体内，这些蛋白质形成了与高阶铬合成某些结构的大型免疫染色灶。在体外，它们形成了一个2：1的异三聚体配合物，该复合物与DNA结合以形成大型动态冷凝物。然而，缺乏对RM复合物的原子结构和动态DNA结合特性的理解。在这里，我们报告了由MEI4的N末端的Rec114的c末端的异三聚体复合物的结构模型，并由核磁共振实验支持。这种最小的复合物缺乏预测的Rec114内固有无序区域，足以结合DNA并形成浓度。单分子实验表明，最小的复合物可以桥接两个或多个DNA双链体，并可以通过远距离相互作用产生力来凝结DNA。alphafold2预测了不同分类单元的RM直系同源物的相似结构模型，尽管它们的序列相似程度较低。这些发现提供了对蛋白质和蛋白质 - 蛋白质 - DNA相互作用的保守网络的洞察力，这些网络可以形成冷凝水并促进减数分裂DSB的形成。
MSAGPT：神经提示通过MSA生成预培训预测蛋白质结构
多个序列比对（MSA）在揭示蛋白质家族的进化轨迹方面起着关键作用。对于缺乏足够同源信息来构建高质量MSA的蛋白质序列通常会损害蛋白质结构预测的准确性。尽管已经提出了在这些条件下生成虚拟MSA的各种方法，但它们在全面捕获MSA中的复杂共同进化模式或需要外部Oracle模型的指导方面缺乏。在这里，我们介绍了MSAGPT，这是一种通过低MSA制度中MSA生成预训练提示蛋白质结构预测的新型方法。MSAGPT采用一种简单而有效的2D进化位置编码方案来对复杂的进化模式进行建模。在此赋予其灵活的1D MSA解码框架中，有助于零或几次学习。更重要的是，我们证明了利用AlphaFold2的反馈可以通过拒绝微调（RFT）和AF2反馈（RLAF）的增强学习来进一步增强模型的能力。广泛的实验证实了MSAGPT在生成忠实的虚拟MSA增强结构预测准确性方面的功效（在几乎没有射击的情况下高达 +8.5％TM得分）。转移学习能力还突出了其促进其他蛋白质任务的巨大潜力。
b'Abstract：模块化聚酮化合物合酶（PKS）是巨型组装线，产生了令人印象深刻的生物活性化合物。然而，我们对这些巨型thase的结构动力学的理解，特别是酰基载体蛋白（ACP）结合的构建块传递到酮类合酶（KS）结构域的催化位点的构建块仍然受到严格限制。使用多收益的结构方法，我们报告了在根瘤菌毒素PK的链分支模块中C C键形成后域间相互作用的详细信息。基于机理的工程模块的交联，使用合成底物室内室，该底物用作迈克尔受体。交联蛋白使我们能够通过低温电子显微镜（Cryo-EM）在C键形成时鉴定出二聚体蛋白复合物的不对称态。 Alphafold2预测也指示了两个ACP结合位点的可能性，其中一个是一个电位\ XE2 \ x80 \ x9cparking位置\ x9cparking位置\ xe2 \ x80 \ x9d用于底物加载，也用AlphaFold2预测表示。 NMR光谱表明，在溶液中形成了瞬态复合物，独立于接头结构域以及独立域的光化学交联/质谱法使我们能够查明域间相互作用位点。在C C键形成后捕获的分支PK模块的结构洞察力可以更好地理解域动力学，并为模块化装配线的合理设计提供了有价值的信息。
b'Abstract：模块化聚酮化合物合酶（PKS）是巨型组装线，产生了令人印象深刻的生物活性化合物。然而，我们对这些巨质的结构动力学的理解，特别是酰基载体蛋白（ACP）结合的构建块的递送到酮类合酶（KS）结构域的催化位点的构建块仍然受到严重限制。使用多管结构方法，我们报告了在根瘤菌毒素PK的链分支模块中C C键形成后域间相互作用的详细信息。基于机制的工程模块的交联，使用作为迈克尔受体的合成底物底座。交联蛋白使我们能够通过低温电子显微镜（Cryo-EM）在C键形成时鉴定出二聚体蛋白复合物的不对称态。AlphaFold2预测也指示了两个ACP结合位点的可能性，其中一个用于底物加载。NMR光谱表明，在溶液中形成了瞬态复合物，独立于接头结构域，并且具有独立域的光化学交联/质谱法使我们能够查明域间相互作用位点。在C C键形成后捕获的分支PK模块中的结构见解可以更好地理解域动力学，并为模块化装配线的合理设计提供了宝贵的信息。
靶向蛋白质的环状肽的设计 -
摘要：近年来已经确定了超过930,000个蛋白质蛋白质相互作用（PPI），1个，但它们的理化特性与常规药物靶标有所不同，这使使用2种常规小分子作为模态复杂化。环状肽是靶向3种蛋白质蛋白相互作用（PPI）的一种有希望的方式，但是很难预测靶蛋白4环状肽复合物的结构或设计使用5个计算方法与靶蛋白结合的环状肽序列。最近，具有环状偏移的Alphafold已启用了预测环状肽的结构6，从而实现了从头环状肽设计。我们开发了一个环状肽7复合物的偏移，以实现靶蛋白和环状肽络合物的结构预测，而8种具有环状肽络合物复合物偏移量的Alphafold2可以高精度预测结构。我们9还将环状肽复合物的偏移量应用于Afdesign的粘合剂幻觉方案，即使用Alphafold的10新蛋白设计方法，我们可以设计高预测的局部距离11差异测试和比天然MDM2/P53 12结构的单位界面区域的分离差异11差异测试和较低的分离结合能。此外，该方法被应用于其他12种蛋白质肽复合物和13个蛋白质蛋白质复合物。我们的方法表明，可以设计针对PPI的假定环状肽14个序列。15