意大利锡耶纳大学生物技术和药学系的环境光谱小组B胶体和表面科学中心,意大利Sesto Fiorentino c Geomar-Helmholtz海洋研究中心KIEL中心,德国德国D Harbour dernago学研究所,佛罗里达州佛罗里达州佛罗里达州佛罗里达州佛罗里达州佛罗里达州ececome Instutter o e Oceanige Instute for Secomection,An a antave Instripe希腊海洋研究中心,埃里斯·格里克利翁,希腊湖生态学中心,埃科斯科科学系和沃特克·奥胡斯大学水技术中心,奥尔胡斯大学,丹麦H西马其顿大学,马其顿大学农业科学学院,农业科学学院佛罗伦萨,意大利
1 Elche(IDIBE)的卫生生物技术研究,开发与创新研究所,西班牙Elche的MiguelHernándezde Elche University; 2西班牙阿利坎特大学,伦理学和微生物学生理学系; 3西班牙马德里市卡洛斯三世卫生研究所的糖尿病和相关化的糖尿病和相关的变质疾病; 4伊利诺伊州伊利诺伊大学伊利诺伊大学伊利诺伊州伊利诺伊州伊利诺伊州芝加哥大学医学系内分泌学,糖尿病和代谢系; 5纽约大学格罗斯曼医学院儿科,纽约,纽约,美国; 6纽约大学格罗斯曼医学院人口卫生部,纽约,纽约,美国;和7 NYU WAGNER公共服务学院,纽约,纽约,美国
DNA以负层面环的循环组织。所得的扭转和弯曲应变使DNA能够采用出人意料的3D形状。负超串联,循环和形状影响DNA之间的这种相互作用是如何存储,复制,转录,修复以及可能其他所有其他方面的DNA活性。为了理解负超串联和曲率对DNA的流体动力特性的后果,我们将336 bp和672 bp dna微圈提交给了分析性超速离心(AUC)。我们发现,分支系数,沉积系数和DNA水动力半径很大程度上取决于圆形,环长度和负超涂层的程度。由于AUC无法确定超出非全球性程度的形状,因此我们应用线性弹性理论来预测DNA形状,并将它们与流体动力计算相结合以解释AUC数据,并与理论与实验之间的合理一致。这些互补方法以及早期的电子冷冻学数据,提供了一个框架,以理解和预测超螺旋对DNA的形状和流体动力特性的影响。
小分子激酶抑制剂 (SMKI) 是一类靶向癌症等疾病中的蛋白激酶的治疗药物。SMKI 通常旨在抑制参与细胞增殖的激酶,但这些药物会改变细胞代谢和生物体代谢的内分泌控制。糖尿病癌症患者的 SMKI 治疗表明,某些 SMKI 可改善血糖水平,并可减轻 1 型糖尿病 (T1D) 和 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素依赖或糖尿病药物需求。某些 SMKI 可以保留功能性 β 细胞质量并增加胰岛素分泌或胰岛素敏感性。目前尚不清楚为什么不同的 SMKI 会对胰岛素和血糖产生相反的影响。由于 SMKI 的脱靶效应重叠,了解这些药物对 T1D 和 T2D 的治疗效果变得复杂。抑制目标蛋白激酶和抑制多种脱靶激酶的效力可能是某些 SMKI 如何改变血糖和胰岛素的相互矛盾的报道的基础。我们总结了 SMKI 对可改变血糖和胰岛素的目标激酶和脱靶激酶的影响,包括 c-Abl、c-Kit、EGFR 和 VEGF。抑制 PDGFR β 可持续降低 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者的血糖。SMKI 对调节免疫通路的激酶(如 BTK 和 RIPK)的影响介导了这些药物对代谢的许多不同影响。我们强调,SMKI 对 RIPK2 的抑制是代谢的中心节点,影响脂肪分解、血糖控制、胰岛素分泌和胰岛素抵抗等关键代谢通路。
Alu 是高拷贝数散在重复序列,在灵长类和人类进化过程中积累在基因附近。它们是现代人类结构变异的普遍来源。Alu 插入对基因表达的影响尚不明确,但有些影响与表达数量性状位点 (eQTL) 有关。在这里,我们直接测试多态性 Alu 插入与相同单倍型上的其他变体分离的调控作用。为了筛选具有此类影响的插入变体,我们使用了异位荧光素酶报告基因检测并评估了 110 种 Alu 插入变体,其中 40 多种可能在疾病风险中发挥作用。我们观察到了一系列效应,其中有显著的异常值会上调或下调荧光素酶活性。使用一系列报告基因构建体(包括 Alu 周围的基因组背景),我们可以区分 Alu 破坏另一个调节器的情况和 Alu 引入新调节序列的情况。接下来,我们重点研究了与乳腺癌相关的三个多态性 Alu 基因座,这些基因座在报告基因检测中表现出显著的影响。我们使用 CRISPR 修改内源序列,建立 Alu 基因型不同的细胞系。我们的研究结果表明,Alu 基因型可以改变与癌症风险有关的基因的表达,包括 PTHLH 、 RANBP9 和 MYC 。这些数据表明,常见的多态性 Alu 元素可以改变转录水平并可能导致疾病风险。
图1:LY3023414是一个能够增加NMD靶标转录的小分子。a)用于鉴定NMD抑制剂的HTS示意图。突变转录本在卡通中以较小的长度表示,仅出于说明目的。b)突变RNA相对于野生型读取的读数是HTS的前8个命中。虚线表示被视为命中所需的最小分数(> DMSO控制高于5标准偏差)。全屏结果如图S4所示。c)靶向的RNA测序结果,在10 µm下用HTS的8个最佳命中处理的等源性RPTEC敲除克隆的靶向结果。虚线表示相对的RNA表达水平为1,等于DMSO处理的井的相对RNA表达水平。仅在图S8中显示了未在任何线上验证的Ceritinib的数据。RPE TP53 224上的TP53 Western blot,其中包含纯合TP53突变,使用了在RPTEC等源性线中验证的四个命中化合物。e)用两个NMD抑制剂铅候选物处理后全长TP53α和同工型TP53β的Western印迹分析。tp53β(已知由NMD控制的表达)以及突变体TP53由LY3023414诱导,而全长诱导。请注意,RPE TP53 223是一种杂合基因敲除克隆,一个近乎野生型等位基因,而RPTEC TP53 588包含一个纯合TP53诱导突变。f)QPCR显示LY3023414治疗导致RPE1和RPTEC的母细胞系中NMD受控的TP53,TP53β的NMD控制替代转录物的表达增加。由学生的t检验确定的重要性。除非指示其他细胞暴露于5 µm的测试化合物16小时。
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增强现实(AR)擅长改变我们看待世界的方式,例如通过将事物添加到不存在的环境中[9],改变了所做的事物的外观[34],从我们的角度[16]掩盖了环境的一部分,甚至使隐藏的事物可见[50]。但是,看到并不是我们感知周围环境的唯一途径,我们也听到,闻到并感受到周围的世界。大多数当前的AR系统由主要集中于我们视力的耳机组成,忽略了我们感知环境的其他感官。这个狭窄的重点是因为改变现实的非视觉方面是一个挑战,这是由于与现实世界的切实互动。我们无法感知虚拟对象的所有物理属性,也无法轻易更改实际环境的物理属性。这扩展到我们的行动和活动,在该行动和活动中,AR可以提供与它们相关的其他信息,但缺乏直接增强它们的既定方法。例如,目前尚不清楚AR在举重或更强烈地感知手机的振动时如何使我们感到更强壮。可以在漫画书中找到一种潜在的传达非视觉感觉的方法,这种媒介成功地弥合了视觉形式和非视觉感觉之间的差距。漫画艺术家开发了一种丰富的视觉语言,具有与特定含义[99]相对应的符号的大词,例如拟声词(语音描述声音的词)和emanata(符号附近的符号传达了情感)。我们将漫画元素添加到注释对象和活动中,使用AR增强用户的感觉,移动,听到或闻到。这些元素也已用于电影(例如Scott Pilgrim 1),视频游戏(例如NFS Unbound 2)和音乐视频(例如Eminem 3的没有我)来创造独特的视觉效果,改善用户体验并增加动力[36]。当通过AR嵌入到现实世界中时,这些要素是否仍然会产生类似的效果,这是一个悬而未决的问题,因为与现实世界的互动并不涉及媒体消费通过屏幕的暂停悬浮的水平。我们的工作使用来自AR环境中漫画的元素来代表和通过视觉增强来表示和增强非视觉感觉。受到以前有关添加注释以改变用户动作感知的启发[35,87,91],我们探索漫画元素是否可以实现相似的效果。可以在现有的AR和虚拟现实(VR)应用中找到以漫画启发的注释来传达有关对象或动作的信息(例如交互性或状态),但我们使用漫画元素来传达无法直接在AR/VR中呈现的效果(例如扭结或刚性或强烈的感觉)。更改对象本身或外观将需要其他可能是不切实际的硬件或高级显示技术。因此,我们的工作间接地在现实世界中添加了感官信息,并研究了对用户的影响。漫画是一种已知的艺术形式,不仅可以唤起一种感官,而且还引起情感反应[55]。因此,我们研究了漫画要素如何影响执行日常任务的用户体验。
物种在自然界中的作用和相互作用会影响生态系统功能(例如碳和营养循环),从而产生了人类依赖的服务(例如碳固存,水纯化)(图1)。生物多样性与生态系统功能之间的联系数十年来一直具有魅力的生态学家,而草原提供了重要的研究系统(例如[1])。虽然早期研究集中在单个生态系统功能上,但生态系统同时提供的多种功能和服务的认识却导致询问朝着对生态系统多功能性的更综合评估(EMF,[2])的转变。这种变化与对人类驱动的全球生物多样性下降的了解的越来越多,这激发了新一代的生态研究。这些寻求了解多营养社区在提供EMF方面的互补性和冗余,尤其是在生态系统变化的关键驱动因素的背景下,例如增加CO 2 [3],变暖[4]和干旱[5]。本质上,这些研究问:“在人们开始感受到它之前,自然可以忍受多少生物多样性损失?”除经验研究外,观察性研究还产生了基本见解。例如,Jing及其同事[6]表明,气候的区域尺度变化改变了生物多样性对EMF的影响,土壤水分是这种变化的关键驱动力。在这个问题中,Martins及其同事[7]进一步促进了我们对水分压力如何改变生物多样性对EMF的相对贡献的理解。他们发现高相关他们将研究放在草原干旱化的背景下,这种渐进干燥影响了全球40%以上的土地。降雨不足和气候变暖会导致干旱(即长时间的土壤水分赤字),加剧不适当的土地利用并驱动草地的生物多样性损失。但是,我们仍然几乎不知道这些在全球范围内如何改变草地EMF。他们通过在令人印象深刻的101个全球分布的草原和大规模干旱中菌研究中测量EMF来解决这个问题。在全球调查中,他们阐明了植物和土壤微生物多样性在支持101个草原EMF方面的共同和独特贡献。