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187B 动物中可遗传的有意基因组改变
可随时提交对本指南的意见。将电子意见提交至 https://www.regulations.gov。将书面意见提交至美国食品药品管理局卷宗管理人员（HFA-305），地址：5630 Fishers Lane, Rm. 1061, Rockville, MD 20852。所有意见均应注明卷宗编号 FDA-2019-D-2648。有关本文件的更多信息，请联系 ASKCVM@fda.hhs.gov。可向美国食品药品管理局兽医中心政策和法规工作人员（HFV-6）索取本指导文件草案的更多副本，地址：7500 Standish Place, Rockville MD 20855，也可在互联网上查看：https://www.fda.gov/animal-veterinary、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents 或 https://www.regulations.gov。
卵巢癌中的 DNA 损伤反应改变
摘要：DNA 损伤反应 (DDR) 是一组用于检测和修复 DNA 损伤的信号通路，当细胞暴露于内源性或外源性 DNA 损伤剂时，它可以维持基因组稳定性。这些通路的改变与癌症的发展密切相关，包括最致命的妇科恶性肿瘤卵巢癌 (OC)。在 OC 中，DDR 的失败不仅与发病有关，还与进展和化学耐药性有关。已知大约一半最常见的亚型高级别浆液性癌 (HGSC) 在通过同源重组 (HR) 修复 DNA 双链断裂 (DSB) 方面存在缺陷，目前的证据表明，所有 HGSC 可能都至少在一条 DDR 通路中存在缺陷。这些缺陷不仅限于 HGSC； ARID1A 突变存在于 30% 的子宫内膜样 OC 和 50% 的透明细胞 (CC) 癌中，也被发现会导致 DNA 修复缺陷。此外，DDR 变异在不同 OC 亚型中的比例各不相同。在这里，我们概述了维持基因组稳定性的主要 DNA 修复途径及其在 OC 中的失调。我们还概括了支持针对 DDR 对抗疾病的潜力的临床前和临床数据。
胃肠道肿瘤免疫中的表观遗传启动子改变
摘要 目的 癌症的表观基因组改变与免疫微环境相互作用，决定肿瘤的发展和治疗反应。我们旨在研究胃癌中表观遗传替代启动子使用对肿瘤免疫微环境的调节，并将我们的研究结果扩展到其他胃肠道肿瘤。设计 使用一种新颖的生物信息学算法 (proActiv) 量化替代启动子负荷 (APB)，以从短读 RNA 测序和分为 APB 高、APB int 和 APB 低的样本推断启动子活性。进行单细胞 RNA 测序以分析肿瘤内免疫微环境。人源化小鼠癌症体内模型用于探索肿瘤动力学、替代启动子使用和人体免疫系统之间的动态时间相互作用。评估了接受免疫疗法治疗的多组胃肠道肿瘤，以确定 APB 与治疗结果之间的相关性。结果 APB high 胃癌肿瘤表达的 T 细胞溶细胞活性水平降低，并表现出免疫耗竭的特征。单细胞 RNA 测序分析证实了 APB high 肿瘤中不同的免疫群体和较低的 T 细胞比例。使用具有活跃人类免疫系统的“人源化小鼠”进行的功能性体内研究揭示了 APB 与肿瘤生长之间的明显时间关系，其中 APB high 肿瘤几乎没有人类 T 细胞浸润。对接受免疫疗法治疗的胃肠道癌患者的分析证实了 APB high 肿瘤对免疫检查点抑制的耐药性。与 APB low 相比，APB high 胃癌的无进展生存期明显较差（中位数 55 天 vs 121 天，HR 0.40，95% CI 0.18 至 0.93，p=0.032）。结论这些发现表明替代启动子的使用与肿瘤微环境之间存在关联，从而导致免疫逃避和免疫疗法耐药性。
癌症中的基因组改变和可能的药物突变
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2021 年 3 月 26 日发布。；https://doi.org/10.1101/2021.03.25.436921 doi：bioRxiv preprint
肠道菌组的改变和对肝脏疾病的影响
慢性肝病及其并发症是全球重大的健康负担。真菌群落（Mycobiome）的变化是肠道微生物组的组成部分，与肝病的发展相结合并有助于。真菌营养不良可以诱导肠道屏障功能障碍，并允许真菌产物转移到引起疾病进展的肝脏。本评论探讨了了解不同肝病的肠道菌组特征的组成和功能多样性方面的最新进展。它深入研究了肠道真菌与肝病之间的致病联系。我们强调真菌易位的重要性，特别关注真菌衍生的代谢物和真菌诱导的免疫细胞，这是肝病的关键因素。此外，我们回顾了肝内的真菌组对肝脏疾病进展的潜在影响。
预测月鱼分布和捕获率的变化
气候变化显着和不利影响了全球环境，生物多样性和可持续的人类发展，主要是通过修改全球温度模式，水文循环和诱导酸性（Habib等，2025）。海洋中的主要反应变量（例如，物理，化学和生物学）可以用作气候变化影响的前哨指标。在当代和即将到来的气候变化情景中，预期的水生生物多样性的灭绝率通常大于陆地物种的灭绝率（Huang等，2021）。小规模的鱼纹（SSFS）显着有助于粮食安全，减轻贫困，就业和维持健康的海洋生态系统（Gatta，2022），因此促进了某些可持续发展的发展目标的实现。尽管是全球数百万的主要生计选择，但SSF遇到了与全球化，气候变化和过度融化相关的不确定性和可变性的升级（Nilsson等，2019）。气候变异性通过影响杂种资源，捕捞者的生计以及更改人口和生产价值来对SSF构成重大危险（Mbaye等人，2023年）。沿海地区尤其容易受到全球变暖的有害影响，这主要是在陆地和海洋因素的收敛中。影响可能是海洋，生态或社会经济。海洋变暖有海洋学的意义包括在杂种季节的改变，弯曲位置的变化以及由于波高和湍流风而引起的与海上活动相关的危险（N'Souvi等，2024）。同时，捕捞收入的不可预测性以及即将来临的气候变化造成的潜在生物多样性损失（Pörtner等人，2023年）分别体现了社会经济和生态经济和生态学的反应。气候变化的其他后果包括沿海水温的变化，降水模式，海平面上升，沿海流量和侵蚀的变化，这显着影响的多样性，分布和丰度，随后影响海洋生物生物系统和生态系统，以及n's sherfculations n s shefivies n's''s''s''''souvient''。例如，海平面的上升通过降低薄壁架的生产力和价值来影响沿海景观和社区的生计（N'Souvi等，2024），从而损害了融化操作的安全性和效率（Bertrand等人，2019年）。此外，降水，暴风雨发生和干旱模式的变化影响了水流量，从而影响了沿海地区的物种运动和招募模式以及盐度水平（Trégarot等，2024）。因此，海温的加速升高（Cheng等，2019），盐度（Cheng等，2020），海平面（Kulp and Strauss，2019），酸性（Cattano等，2018）和脱氧（Kwiatkowski等，2020年），MARRINANT在MARRINANT中，MARRINANT在MARRINANT上，一定的物种和偏移分配，一定的物种和境内迁移。 Venegas等人，2023年），丰度降低（McCauley等，2015），以及生产力的转变（Venegas等，2023），通过改变季节性模式和减少的填充效率和减少的填料（france and france and france and france），从而导致社会经济的影响。
卵巢成人颗粒细胞肿瘤的 DNA 改变
卵巢成人颗粒细胞瘤 (aGCT) 是一种罕见的卵巢基质肿瘤，约占卵巢恶性肿瘤的 2-5% [ 1 , 2 ]。大多数 aGCT 在早期诊断，并通过手术切除治愈性治疗。不幸的是，大约 10-20% 的患者会复发，肿瘤会扩散，有时甚至在初次诊断多年后才会复发 [ 3 , 4 ]。此外，aGCT 患者一生中患其他癌症的风险较高，主要是雌激素敏感性癌症（即乳腺癌和子宫内膜癌）[ 5 , 6 ]。乳腺癌和子宫内膜癌的分子图谱已得到广泛研究，但尚未发现乳腺癌、子宫内膜癌和 aGCT 突变的共同驱动因素 [ 7 ]。据我们所知，只有一份病例报告检查了 aGCT 和并发子宫内膜癌的女性中发现的 DNA 变异 [ 8 ]。 aGCT 的最佳管理面临重大挑战。除肿瘤分期外，没有预后生物标志物可用于预测潜在复发 [9, 10]。除了进一步手术外，复发性 aGCT 缺乏基于证据的治疗选择，且靶向治疗经验有限 [11-16]。最后，关于在确诊 aGCT 后确定女性患其他癌症风险的发表信息很少。自高通量测序（下一代测序，NGS）发展以来，研究已经描述了 aGCT 的突变情况，以确定可操作和预后的变异 [17-21]。据报道，约 95% 的 aGCT 存在 FOXL2 错义突变（c.402C > G；p.C134W）[22-24]。然而，尽管 FOXL2 突变有助于正确诊断 aGCT，但它的临床意义仍然有限[25, 26]。尽管在 aGCT 队列中已报道了截短型 KMT2D 突变、TERT 启动子突变和致病性 TP53 变异，但尚未确定描述预后标志物的模式[17-20, 27-29]。有趣的是，最近的一项研究报告称，aGCT 中具有激素信号传导功能的基因表达增加[30]。由于该肿瘤的罕见性，aGCT 的分子研究自然仅限于少数病例或广泛的横断面研究。这些研究设计无法回答关于基因组图谱与预后或可操作靶点之间的联系的关键问题。据我们所知，aGCT 中现有的分子变异均不能作为个性化治疗的靶点。尽管目前已有多项关于 aGCT 的综述 [ 31 – 38 ]，但没有一篇系统地描绘出目前对 aGCT DNA 变异的了解。本范围综述旨在系统地描述 aGCT 中的 DNA 变异，并将这些变异与完善的遗传变异数据库进行参考。通过参考遗传变异数据库的变异，我们可以报告变异对疾病发展的影响以及靶向治疗的潜力。
老年人的结构性大脑改变早期...
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去分化脂肪肉瘤患者的基因组改变和临床结果
摘要目的：不可切除的去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者的总体预后较差。由于治疗选择有限，发现的基因组改变很少。实验设计：确定了在莱文癌症研究所接受 DDLPS 治疗的患者。对诊断或复发/进展时收集的肿瘤组织进行下一代测序 (NGS)、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 检测。通过直系同源方法确认基因组改变并与临床结果相关联。单变量 Cox 回归用于识别与临床结果相关的基因组改变。结果：确定了 38 名具有足够组织进行基因组分析和临床数据的 DDLPS 患者。患者特征包括：诊断时的中位年龄（66 岁）、种族（84.2% 为白种人），整个队列的中位随访时间为 12.1 年，范围从大约 3.5 个月到 14.1 年。参与细胞周期调控的基因，包括 MDM2（74%）CDK4（65%）和 CDKN2A（23%），与 WNT/Notch 通路标记物一起扩增：HMGA2、LGR5、MCL1 和 CALR（19%– 29%）。虽然发现了常见的基因突变，但 PDE4DIP 和 FOXO3 也分别在 47% 和 34% 的患者中发生突变，这两种情况以前均未见报道。FOXO3 与 MAML2（HR 0.30；p = 0.040）以及总体生存率 (OS) 改善相关。预示预后较差的突变包括 RECQL4（疾病特异性生存率 HR 4.67；p = 0.007）、MN1（OS HR = 3.38；p = 0.013）、NOTCH1（OS HR 2.28，p = 0.086）和 CNTRL（OS HR 2.42；p = 0.090）。结论：这是分析基因组畸变与 DDLPS 患者临床结果关系的最大回顾性报告之一。我们的结果表明，应探索针对异常的治疗方法，并确认