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一种新型遗传病、幼年型粒单核细胞白血病和骨髓增生性肿瘤中的 SH2B3 变异
造血是人类生命周期中不断发展的高度动态过程。胎儿期和围产期是特殊的生理变化和进化时期。在这些发育阶段，体质性遗传条件可能导致维持和分化干细胞和祖细胞的有效调节剂失衡，从而导致新生儿和幼儿出现特定的血液学表型。一个突出的例子是唐氏综合征，其 21 三体性介导的胎儿造血紊乱。大约 10% 的唐氏综合征新生儿出现暂时性异常骨髓造血，其特征是外周血原始细胞增多和转录因子 GATA1 的特异性体细胞突变。1 虽然 10% 至 20% 的病例在出生后 4 年内转变为全面性白血病，但大多数病例无需治疗即可痊愈。另一种常见的发育障碍是努南综合征，该综合征由 RAS/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的种系致病变异引起，可在出生后头几个月表现为暂时性骨髓增生性疾病 (MPD)。大多数努南综合征患者携带 PTPN11 种系突变。2 尽管唐氏综合征中暂时性异常髓系生成的突变情况至少已得到部分阐明，但努南综合征相关 MPD 的机制仍然很大程度上不清楚。Perez-Garcia 等人 3 和 Blombery 等人 4 报道了另一种暂时性 MPD，发生在 SH2B3 基因双等位基因种系突变的患者出生后不久。 SH2B3 编码淋巴细胞衔接子 LNK（也称为 SH2B3），是 SH2B 衔接子蛋白家族的成员，该家族还包括 APS（SH2B2）和 SH2B（SH2B1）（图 1）。SH2B 蛋白具有共同的结构，即 N 端二聚化结构域、中央 pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 C 端 Src 同源性
性别特异性的双相α-突触核蛋白反应和中间神经元的变化19仓鼠模型
女性。12，13缺乏这种严重且令人衰弱的状况的理性治疗策略代表了紧迫的医疗需求。在大多数情况下，在潜在机制中，通过高弹性反应和临界神经蛋白的DYS调节的损伤似乎是最可能的情况。14 - 18小胶质细胞（大脑的免疫细胞）作为驻留巨噬细胞对感染和损伤的反应。19然而，这种所谓的神经浮动肿瘤可能会延长或过度，甚至会导致神经元损害。20 - 22我们先前报道了小胶质细胞反应性和神经元α-突触核蛋白（ASYN）的皮质积累的迹象，叙利亚金汉斯特人的脑反应性（ASYN）感染后14天（DPI），即，在19次缓解后14天（即DPI）。23，24这种动物模型是共同19的研究，由于其对原始病毒菌株的敏感性很高，并且对人类感染的敏感性很高，尤其是在发病机理，临床方面和性别差异方面。25 - 27 Asyn是一种高度丰富，可溶性和内在无序的突触前蛋白，在突触小囊泡胞吐作用中起作用。28最近，发现了ASYN的免疫调节作用。18然而，如果Asyn蛋白水平增加，例如响应损伤，则该蛋白可以汇总成具有潜在神经毒性能力的寡聚物和不溶性纤维。29，30
卵巢成人颗粒细胞肿瘤的 DNA 改变
卵巢成人颗粒细胞瘤 (aGCT) 是一种罕见的卵巢基质肿瘤，约占卵巢恶性肿瘤的 2-5% [ 1 , 2 ]。大多数 aGCT 在早期诊断，并通过手术切除治愈性治疗。不幸的是，大约 10-20% 的患者会复发，肿瘤会扩散，有时甚至在初次诊断多年后才会复发 [ 3 , 4 ]。此外，aGCT 患者一生中患其他癌症的风险较高，主要是雌激素敏感性癌症（即乳腺癌和子宫内膜癌）[ 5 , 6 ]。乳腺癌和子宫内膜癌的分子图谱已得到广泛研究，但尚未发现乳腺癌、子宫内膜癌和 aGCT 突变的共同驱动因素 [ 7 ]。据我们所知，只有一份病例报告检查了 aGCT 和并发子宫内膜癌的女性中发现的 DNA 变异 [ 8 ]。 aGCT 的最佳管理面临重大挑战。除肿瘤分期外，没有预后生物标志物可用于预测潜在复发 [9, 10]。除了进一步手术外，复发性 aGCT 缺乏基于证据的治疗选择，且靶向治疗经验有限 [11-16]。最后，关于在确诊 aGCT 后确定女性患其他癌症风险的发表信息很少。自高通量测序（下一代测序，NGS）发展以来，研究已经描述了 aGCT 的突变情况，以确定可操作和预后的变异 [17-21]。据报道，约 95% 的 aGCT 存在 FOXL2 错义突变（c.402C > G；p.C134W）[22-24]。然而，尽管 FOXL2 突变有助于正确诊断 aGCT，但它的临床意义仍然有限[25, 26]。尽管在 aGCT 队列中已报道了截短型 KMT2D 突变、TERT 启动子突变和致病性 TP53 变异，但尚未确定描述预后标志物的模式[17-20, 27-29]。有趣的是，最近的一项研究报告称，aGCT 中具有激素信号传导功能的基因表达增加[30]。由于该肿瘤的罕见性，aGCT 的分子研究自然仅限于少数病例或广泛的横断面研究。这些研究设计无法回答关于基因组图谱与预后或可操作靶点之间的联系的关键问题。据我们所知，aGCT 中现有的分子变异均不能作为个性化治疗的靶点。尽管目前已有多项关于 aGCT 的综述 [ 31 – 38 ]，但没有一篇系统地描绘出目前对 aGCT DNA 变异的了解。本范围综述旨在系统地描述 aGCT 中的 DNA 变异，并将这些变异与完善的遗传变异数据库进行参考。通过参考遗传变异数据库的变异，我们可以报告变异对疾病发展的影响以及靶向治疗的潜力。
肌酸转运蛋白缺乏症的表观遗传改变
3 ，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国，阿拉伯酋长国沙迦大学药学学院，阿拉伯联合酋长国，医学与健康科学研究所4研究所沙迦，沙迦，阿拉伯联合艾米特斯，第7个外科和介入科学系，伦敦大学学院，伦敦，英国8号，阿布萨尔亚大学，阿拉伯酋长国，阿拉伯酋长国，阿布萨尔萨大学，阿布萨尔萨大学，阿拉伯大学9号，精密医学中心9阿拉伯联合酋长国沙迦大学的人工情报实验室，阿拉伯联合酋长国
脑和脑脊液中的神经丝轻链物种以及阿尔茨海默氏病的改变
神经纤维灯光是急性和慢性神经元损伤的完善标记，并且在多种神经疾病中增加。然而，该蛋白质在脑组织或身体流体中没有很好地表征，尚不清楚通过商业测定和是否存在其他物种检测到哪些神经感染光种。我们使用针对各种神经纤维灯域的自定义抗体开发了一种免疫沉淀物质光谱测定法，包括靶向杆域（HJ30.13）的线圈1A/1B的抗体，杆域2B（HJ30.4）和尾部区域（HJ30.4）和尾部区域（HJ30.11）。我们利用我们的测定法来表征患有阿尔茨海默氏病痴呆症和健康对照的个体的脑组织和脑脊液中的神经丝灯光。然后，我们使用我们的定量免疫沉淀物谱法测定法和从患有和没有阿尔茨海默氏病疾病的人的UMAN诊断中，使用我们的定量免疫沉淀物谱法和UMAN诊断的市售免疫测定法进行了测定的定量版本，并测量了神经纤维光浓度。我们的验证队列包括来自30个有症状的淀粉样蛋白阳性参与者的CSF样品，16名无症状淀粉样蛋白阳性参与者，10名有症状的淀粉样蛋白阴性参与者和25个淀粉样蛋白阴性对照。我们在CSF中鉴定了至少三个主要的神经信蚀光种，包括N末端和C末端截断，以及包含尾巴的C末端片段。在CSF中未鉴定出全长神经素养光。这与脑组织形成鲜明对比，脑组织主要包含全长的神经膜和C末端尾域碎片。与健康对照组相比，我们观察到阿尔茨海默氏病患者的神经丝摄影光浓度的增加，而某些神经性抚慰光种的差异要大于其他人的差异。在包括NFL165（线圈1B），NFL324（COIL 2B）和NFL530（在C末端尾部结构域中）的神经纤维灯光片段中观察到了最大的差异。UMAN免疫测定与NFL324相关。这项研究提供了对大脑和CSF中神经纤维光的全面评估，并可以将来对神经感性光生物学和实用性作为生物标志物进行研究。
妊娠期睡眠和昼夜节律、社会劣势以及新生儿大脑发育的改变
Adamson, CL、Alexander, B.、Ball, G.、Beare, R.、Cheong, JLY、Spittle, AJ、Doyle, LW、Anderson, PJ、Seal, ML 和 Thompson, DK (2020)。使用基于表面的墨尔本儿童区域婴儿大脑图谱 (M-CRIB-S) 对新生儿皮质进行分区。科学报告 (Sci Rep)，10，4359。Ahmad, SI、Rudd, KL、Lewinn, KZ、Mason, WA、Murphy, L.、Juarez, PD、Karr, CJ、Sathyanarayana, S.、Tylavsky, FA 和 Bush, NR (2021)。母亲童年创伤和产前压力与儿童行为健康有关。健康与疾病发育起源杂志，13，483–493。 https://doi.org/10.1017/s2040174421000581 Alexander, B., Murray, AL, Loh, WY, Matthews, LG, Adamson, C., Beare, R., Chen, J., Kelly, CE, Rees, S., Warfield, SK, Anderson, PJ, Doyle, LW, Spittle, AJ, Cheong, JLY, Seal, ML, & Thompson, DK (2017)。新生儿皮质和皮质下大脑新图谱：墨尔本儿童区域婴儿大脑 (M-CRIB) 图谱。神经影像学，147，841–851。Allada, R. 和 Bass, J. (2021)。医学中的昼夜节律机制。新英格兰医学杂志，384，550–561。
自闭症患者大脑的解剖学和组织学改变的综述
自闭症谱系障碍是一种发育疾病，会干扰沟通和行为。在任何年龄都可以检测到自闭症，但症状在生命的头两年中在临床上变得明显。主要症状与社会交流，互动，单调行动以及对象和事件中的享受丧失有关。此外，它还与其他心理障碍有关，例如注意力不足的多动症和癫痫病。早期诊断为连续干扰的疾病对完善口头结局和升级关键症状非常有帮助。如今，在幼儿和青少年组中，神经解剖学参与在这种疾病中，如额叶，颞叶和顶叶的皮质组织，杏仁核和海马，在小脑下cerebellar vermis和Hippocampus，以及剩下的小脑小叶。
DNA甲基化剖面的异质性和10782成人型胶质母细胞瘤的拷贝数变化，IDH-WildType
我们确定了10782个上传到网页www.moleculacularneuropathology.org的甲基化数据集，海德堡脑肿瘤分类器版本v12.8的校准得分≥0.9。这些甲基化类别的特征是诊断胶质母细胞瘤是根据WHO 2021定义在每个类中遇到的最常见的分类。此外，为这项研究选择的甲基化类别主要含有成年患者。无监督的聚类证实，根据WHO 2021年的定义，含有最有可能接受诊断胶质母细胞瘤的肿瘤的九种甲基化类别。拷贝数分析和对具有典型数值改变的基因的关注，揭示了九种甲基化类别之间的明显差异。尽管在过去十年中已经取得了巨大的诊断精度进展，但我们的数据清楚地表明，胶质母细胞瘤，IDH-WildType仍然是一个需要进一步分层的异质群体。
结构变异引起的大规模基因表达改变推动了甘蓝形态类型的多样化
甘蓝是一种全球性蔬菜作物，其形态类型十分多样，其特征是收获后器官会增大。这使得甘蓝成为研究快速进化和驯化的理想模型。我们从 27 个高质量基因组中构建了一个甘蓝泛基因组，这些基因组代表了所有形态类型及其野生近缘种。我们确定了这些基因组中的结构变异 (SV)，并使用基于图形的基因组工具在 704 个甘蓝种质中对其进行了表征。我们表明，SV 对许多基因的表达具有双向影响，要么通过 DNA 甲基化进行抑制，要么可能通过含有转录因子结合元件进行促进。以下示例说明了 SV 在调节基因表达中的作用：在花椰菜/西兰花中促进 BoPNY 并抑制 BoCKX3，在卷心菜中抑制 BoKAN1 和 BoACS4，在观赏羽衣甘蓝中促进 BoMYBtf。这些结果为SV作为基因表达剂量调节剂的作用，推动甘蓝的驯化和多样化提供了有力的证据。
对循环肿瘤DNA的动态监测揭示了接受CAR T细胞疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者的结果和基因组改变
在接受CD19靶标的嵌合抗原受体（CAR19）T-Cell治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者中，超过50％的抽象背景无法实现持久的缓解。 早期鉴定复发或进展仍然是一个重大挑战。 在这项研究中，我们在未进行的CAR19 T细胞疗法的R/R患者中，这是第一次，前瞻性地研究了动态循环肿瘤DNA（CTDNA）和遗传进化的预后价值。 方法在淋巴结序列前和在CAR19 T细胞输注后的多个时间点之前，纵向等离子体样品均被前瞻性收集。 使用基于捕获的下一代测序检测 ctDNA，该测序已在未处理的LBCL中验证。 结果该研究招募了23例R/R LBCL患者，并收集了101个CTDNA样品。 较高的预处理ctDNA水平与不较低的无进展生存率（PFS）（P = 0.031）和总生存期（OS）（P = 0.023）有关。 在第14天（D14）（D14）患有无法检测到的CTDNA阴性（CTDNA –）的患者的3个月完全缓解率为77.8％的3个月完全缓解率为77.8％，而可检测的CTDNA阳性（CTDNA+）患者的患者相似，d28的结果相似。 ctDNA– D28预测的1年PFS明显更长（90.9％vs 27.3％; P = 0.004）和OS（90.9％vs 49.1％; P = 0.003），而剩下的患者则为CtDNA+。 多个突变基因在进行性疾病的患者中表现出升高的患病率，包括TP53，IGLL5，PIM1，BTG1，CD79B，GNA13和P2RY8。抽象背景无法实现持久的缓解。早期鉴定复发或进展仍然是一个重大挑战。在这项研究中，我们在未进行的CAR19 T细胞疗法的R/R患者中，这是第一次，前瞻性地研究了动态循环肿瘤DNA（CTDNA）和遗传进化的预后价值。方法在淋巴结序列前和在CAR19 T细胞输注后的多个时间点之前，纵向等离子体样品均被前瞻性收集。ctDNA，该测序已在未处理的LBCL中验证。结果该研究招募了23例R/R LBCL患者，并收集了101个CTDNA样品。较高的预处理ctDNA水平与不较低的无进展生存率（PFS）（P = 0.031）和总生存期（OS）（P = 0.023）有关。在第14天（D14）（D14）患有无法检测到的CTDNA阴性（CTDNA –）的患者的3个月完全缓解率为77.8％的3个月完全缓解率为77.8％，而可检测的CTDNA阳性（CTDNA+）患者的患者相似，d28的结果相似。ctDNA– D28预测的1年PFS明显更长（90.9％vs 27.3％; P = 0.004）和OS（90.9％vs 49.1％; P = 0.003），而剩下的患者则为CtDNA+。多个突变基因在进行性疾病的患者中表现出升高的患病率，包括TP53，IGLL5，PIM1，BTG1，CD79B，GNA13和P2RY8。值得注意的是，这是第一次报告较短的ctDNA片段（<170个碱基对）与较差的PFS显着相关（D14的P = 0.031； D28的P = 0.002）和OS（D14的P = 0.013; D14; D14; D28; p = 0.008; p = 0.008 d28）在LBCL CARIVIVITIVED CAR PAIPET t t-CELL CAR PAIPE患者中。值得注意的是，我们观察到Igll5突变与下PFS（P = 0.008）和OS（P = 0.014）之间存在显着相关性。