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治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的肝脏靶向药物
缩写：ASO，反义寡核苷酸；ATTR(v)，(遗传性)转甲状腺素蛋白淀粉样变性；CM，心肌病；CRISPR，基因编辑技术（靶向基因敲除）；D/C，停产；GalNAc，三天线N-乙酰半乳糖胺；IV，静脉内；LNP，脂质纳米颗粒；PN，多发性神经病；SC，皮下；siRNA，小干扰RNA（核糖核酸）；Q3M，每3个月一次；Q3W，每3周一次；Q4W，每4周一次；QW，每周一次。a ASO导致RNase-H1介导的mRNA降解，siRNA导致Ago2介导的mRNA降解，CRISPR-Cas9导致DNA基因编辑。 b 截至 2022 年 5 月。c Eplontersen 也称为 ION-682884、IONIS-TTR-LRx 和 AKCEA-TTR-LRx。d 体重 <100 公斤患者的剂量；体重 ≥ 100 公斤患者的剂量为 30 毫克；e Vutrisiran 也称为 ALN-TTRsc02。f 正在进行剂量递增试验。
利用语音和人工智能筛查早期阿尔茨海默病和淀粉样β蛋白阳性
早期发现阿尔茨海默病对于确定适合使用改善病情的药物的患者和改善非药物预防干预措施的可及性至关重要。先前的研究表明，阿尔茨海默病痴呆及其临床前期患者的言语变化是可察觉的。本研究评估全自动语音人工智能系统是否可以检测认知障碍和淀粉样蛋白β阳性，这是阿尔茨海默病早期的特征。来自英国（NCT04828122）和美国（NCT04928976）姊妹研究的 200 名参与者（年龄 54-85 岁，平均 70.6 岁；114 名女性，86 名男性）完成了相同的评估，并在当前分析中进行了合并。参与者是从先前的临床试验中招募的，这些试验中淀粉样蛋白β状态（97 人淀粉样蛋白阳性，103 人淀粉样蛋白阴性，通过 PET 或 CSF 测试确定）和临床诊断状态已知（94 人认知无障碍，106 人患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病）。自动故事回忆任务是在有监督的面对面或远程医疗评估期间进行的，参与者被要求立即回忆故事，并在短暂的延迟后回忆故事。人工智能文本对评估模型从原始故事文本生成基于向量的输出，并记录和转录参与者的回忆，量化它们之间的差异。基于向量的表示被输入到逻辑回归模型中，用锦标赛留对交叉验证分析进行训练，以预测淀粉样蛋白β状态（主要终点）、轻度认知障碍和诊断亚组中的淀粉样蛋白β状态（次要终点）。通过将测试结果的受试者工作特征曲线下面积与参考标准（诊断和淀粉样蛋白状态）进行比较来评估预测。模拟分析评估了基于言语的筛查的两个潜在优势：（i）与简易精神状态检查相比，在初级保健中筛查轻度认知障碍，以及（ii）在确定淀粉样蛋白阳性样本时，在 PET 扫描之前进行预筛查。基于言语的筛查可预测全样本中的淀粉样蛋白β阳性（曲线下面积 = 0.77）和轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病（曲线下面积 = 0.83），并预测子样本中的淀粉样蛋白β（轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病：曲线下面积 = 0.82；认知无障碍：曲线下面积 = 0.71）。模拟分析表明，在初级保健中，基于言语的筛查可以略微提高对轻度认知障碍的检测（+8.5%），同时降低假阳性（-59.1%）。此外，基于言语的淀粉样蛋白预筛查估计可分别将轻度认知障碍患者和认知未障碍患者所需的 PET 扫描次数减少 35.3% 和 35.5%。基于语音的评估为轻度认知障碍和淀粉样蛋白β阳性提供了方便且可扩展的筛查。
网格蛋白适配器AP-1介导的淀粉样蛋白导出...
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脑淀粉样血管病与神经性淀粉样斑块相互作用，促进 tau 和认知能力下降
越来越多的数据表明，脑血管疾病是阿尔茨海默病病理生理和痴呆进展的因素之一。脑淀粉样血管病是一种由血管壁中 β 淀粉样蛋白积聚引起的脑血管病变。脑淀粉样血管病通常与衰老大脑中的阿尔茨海默病病理同时发生，并增加阿尔茨海默病痴呆的风险。在本研究中，我们检查了脑淀粉样血管病是否独立或与实质 β 淀粉样蛋白负担协同影响 tau 沉积和认知衰退。其次，我们检查了 tau 负担是否介导脑淀粉样血管病与认知衰退之间的关联。我们纳入了从三项纵向临床 - 病理队列研究之一中招募的尸检受试者的数据：Rush 记忆与老龄化项目、宗教秩序研究和少数民族老龄化研究。参与者完成年度临床和认知评估并接受脑尸检。脑淀粉样血管病病理被评定为无、轻度、中度或重度。Bielschowsky 银染色用于可视化神经炎 β 淀粉样斑块和神经纤维缠结。我们分别使用线性回归和线性混合模型来检验脑淀粉样血管病和神经炎斑块负荷与 tau 负荷和纵向认知衰退之间的独立关联和交互关联。我们使用因果中介模型来检验 tau 是否介导脑淀粉样血管病与认知衰退之间的关联。研究样本包括 1722 名尸检受试者（基线年龄 = 80.2 ± 7.1 岁；死亡年龄 = 89.5 ± 6.7 岁；68% 为女性）。脑淀粉样血管病与神经斑块相互作用，加速 tau 负荷和认知能力下降。具体而言，脑淀粉样血管病病理更严重、神经斑块负荷水平更高的人的 tau 负荷更大，认知能力下降更快。我们还发现，在神经斑块负荷较高的参与者中，tau 介导了脑淀粉样血管病与认知能力下降之间的关联。总之，脑淀粉样血管病水平更严重和实质 β 淀粉样蛋白负荷更高通过 tau 沉积间接相互作用促进认知能力下降。这些结果强调了脑淀粉样血管病和阿尔茨海默病病理学之间的动态相互作用，加速了痴呆症的进展。这些发现对阿尔茨海默病的临床试验和治疗发展具有重要意义。
遗传性三阶层肌动蛋白淀粉样变性的诊断和管理的新颖方法
抽象的遗传性经性淀粉样蛋白病（ATTRV）是一种严重的成人常染色体显性遗传遗传性全身性疾病，主要影响周围和自主神经系统，心脏，肾脏和眼睛。ATTRV是由经腹蛋白（TTR）基因的突变引起的，导致包括周围神经系统在内的多个器官中淀粉样蛋白原纤维的细胞外沉积。通常，与ATTRV相关的神经病变的特征是迅速进行性和致残的感觉运动轴突神经病，并早期纤维介入。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为ATTRV表型的一部分共存。尽管神经病学家中对Attv多神经病的认识有所提高，但误诊的率仍然很高，导致诊断的重大延迟和应计性残疾。及时诊断很重要。ttr蛋白稳定剂差异和tafamidis可以延迟疾病的进展。此外，TTR基因沉默药物，patisiran和Inotersen导致TTR产生降低了80％，导致周围神经病和心脏功能障碍的稳定或略有改善，以及生活质量和功能的改善。相当大的治疗进展提出了其他挑战，包括优化ATTRV神经病中的诊断技术和管理方法。本评论重点介绍了诊断技术，当前和新兴管理策略以及ATRV疾病进展的生物标志物发展的关键进展。
淀粉样蛋白 PET 定量分析以供未来临床使用
摘要 淀粉样蛋白-β (Aβ) 病理是阿尔茨海默病 (AD) 发病机制中最早可检测到的大脑变化之一。可以使用正电子发射断层扫描 (PET) 在体内确定大脑 Aβ 的总体负荷和空间分布，三种氟-18 标记放射性示踪剂已获准用于临床。在临床实践中，训练有素的读者会根据目视检查将扫描结果归类为 Aβ 阳性或阴性。诊断决策通常基于这些读数，并且临床试验的患者选择越来越多地由淀粉样蛋白状态指导。然而，示踪剂在灰质中的沉积作为淀粉样蛋白负荷的函数是一个固有的连续过程，仅通过二元截断无法充分认识到这一点。最先进的淀粉样蛋白 PET 定量方法可以生成不依赖示踪剂的 Aβ 负担测量值。最近的研究表明，这些定量测量能够突出 AD 连续体早期阶段的病理变化并产生更敏感的阈值，以及提高围绕既定二元临界值的诊断信心。随着 FDA 最近批准 aducanumab 以及更多候选药物即将问世，使用定量测量早期识别淀粉样蛋白负担对于招募合适的受试者以帮助确定治疗干预和二级预防的最佳窗口至关重要。此外，定量淀粉样蛋白测量用于临床试验中的治疗反应监测。在临床环境中，大型多中心研究表明，淀粉样蛋白 PET 结果改变了诊断和患者管理，并且量化可以准确预测认知下降的速度。这些管理变化是否反映了临床结果的改善尚待确定，需要进一步验证工作以确定量化对支持治疗终点决策的效用。在这篇最新的评论中，总结并讨论了可用于淀粉样蛋白 PET 量化的几种工具和措施。这些方法在临床和研究领域的使用都在增长。同时，我们有责任向更广泛的痴呆症社区传达这些信息，提高这些方法的知名度和理解力。
要做还是不做？用技术管理意图
1个心脏病学系，大学医学中心乌得勒支，邮政信箱85500，3508 GA UTRECHT，荷兰； 2尤特雷希特大学医学中心朱利叶斯健康科学与初级保健中心一般执业系，荷兰邮政信箱85500，3508 GA UTRECHT； 3大学医学中心乌得勒支神经病学系，邮政信箱85500，3508 GA UTRECHT，荷兰； 4大学医学中心乌得勒支的血液学系，邮政信箱85500，3508 GA UTRECHT，荷兰； 5遗传学系，大学医学中心乌得勒支，邮政信箱85500，3508 GA UTRECHT，荷兰； 6英国伦敦高尔街，英国伦敦高尔街，伦敦大学学院的人口健康科学学院心血管科学研究所； 7伦敦大学学院人口健康科学学院健康信息学研究所，伦敦Kings Cross 222 Euston Rd
阿尔茨海默病患者的脑脊液清除率降低，脑淀粉样蛋白增加
摘要背景：在散发性阿尔茨海默病 (AD) 中，大脑淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积被认为是 Aβ 清除受损的结果，但这种关系在活体人类中尚未得到很好的证实。脑脊液清除是脑淋巴清除 (BGC) 的主要特征，已证明在 AD 小鼠模型中脑脊液清除异常。MRI 相位对比和鞘内注射对比剂研究报告称 AD 中的脑脊液流量减少。使用 PET 和 tau 示踪剂 18 F-THK5117，我们之前报告称 PET 示踪剂的心室脑脊液清除率在 AD 中降低并且与脑 Aβ 水平升高有关。方法：在本研究中，我们使用两种 PET 示踪剂，18 F-THK5351 和 11 C-PiB 来估算从 9 名正常对照和 15 名 AD 患者的早期动态 PET 帧计算出的脑脊液清除率。结果：我们观察到脑室脑脊液清除率测量值与 AD 的降低（r = 0.66，p < 0.01）相关（r = 0.66，p < 0.01）。我们还复制了脑室脑脊液清除率（18 F-THK5351）与脑 Aβ 负荷之间的显著关系（r = − 0.64，n = 24，p < 0.01）。通过增加样本量，我们扩展了观察范围，发现脑脊液清除率降低与皮质厚度和认知能力下降有关。结论：总体而言，研究结果支持以下假设：脑脊液清除失败是 AD 的一个特征，与 Aβ 沉积和 AD 病理有关。需要进行纵向研究以确定脑脊液清除失败是否是进行性淀粉样变性或其后果的预测因素。