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诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
等离子体生长分化因子15：一种检测遗传性经性淀粉样蛋白早期变化的新工具
瞄准遗传性经胸蛋白（ATTRV）淀粉样变性是常染色体显性he-重生系统性淀粉样变性的最常见和代表性的形式。调整疾病的治疗方法在早期阶段更有效，我们要求生物标志物检测早期病理变化以迅速诊断。这项研究旨在研究血浆生长分化因子15（GDF-15）水平是否可以帮助检测ATTRV淀粉样变性的早期病理变化。方法和结果我们回顾性地研究了32例ATTRV淀粉样变性，八个无症状TTR突变体和八名健康志愿者。我们在这些受试者中评估了血浆GDF-15个水平与脑纳地纳二肽和高敏感性肌钙蛋白T，超声心动图特征，99 M TC-磷酸盐（PYP）扫描和心脏磁共振共振成像有关。与健康志愿者相比01）。等离子体GDF- 15个水平与血浆脑Natriaretic肽值显着相关（P <0。01），血清高敏性肌钙蛋白T值（P <0。05）和末端末端的室内间隔厚度（p <0。01）患有淀粉样变性的患者。血浆GDF- PYP阳性淀粉样蛋白症患者的15个水平比PYP阴性淀粉样变性患者的血浆显着高（P <0.01）。01）。具有不同TTR基因型的患者组为不同的等离子体GDF-15水平。血浆GDF-15个水平在晚期增强阳性淀粉样变性晚期的患者中，显着高于患有晚期促进性降解性淀粉样蛋白淀粉样蛋白病的患者（p <0。结论生长分化因子15可能反映了淀粉样变性的早期病理变化。
一项初步研究显示，在认知健康但脑脊液淀粉样蛋白/tau 异常的个体中，任务切换揭示了脑心脏电生理特征异常
认知灵活性是指个人在任务之间切换的能力。它是一项核心执行功能，可以通过任务切换范式进行测试（Sauseng 等人，2006 年；Verstraeten 和 Cluydts，2002 年）。在任务切换过程中，与任务重复试验（低负荷）相比，任务切换试验（高负荷）所需的努力通常更大，这种现象称为切换成本（Hsieh 和 Allport，1994 年）。在任务切换范式中，与任务重复试验相比，任务切换试验的响应时间 (RT) 通常更长。切换试验所需的认知努力比重复任务所需的认知努力更大，这一研究相对较少（Wu 等人，2015 年）。早期 AD 中任务切换的表现会下降（Hutchison 等人，2010 年）。此外，任务切换与注意力控制紧密相关，注意力控制受切换/重复试验比例的调节（Schneider，2015 年）。
美国创伤中心急诊科的小儿准备就绪：与生存相关的组件的机器学习分析等离子体标志物预测非痴呆受试者淀粉样蛋白，tau，萎缩和认知的变化
目前尚不清楚血浆生物标志物是否可以用作独立的预后工具来预测与早期阿尔茨海默氏病相关的变化。在这项研究中，我们试图通过评估血浆生物标志物是否可以预测非痴呆个体中淀粉样蛋白负荷，tau积累，脑萎缩和认知的变化来解决这个问题。为了实现这一目标，在159名非痴呆个体中确定了159名非痴呆患者，患有Alzheimer病痴呆症患者的159名患者，在159名非痴呆患者中确定了血浆淀粉样蛋白B 42/40（A B 42/40），磷酸化-TAU181，磷酸化-TAU217和神经膜片光。他接受了纵向淀粉样蛋白（18 f- utemetamol）和Tau（18 F-Ro948）PET，结构MRI（T 1-加权）和认知测试。我们的单变量线性混合效应模型表明，血浆生物标志物与成像和认知度量之间存在几种显着关联。但是，当所有生物标志物都包含在相同的多变量线性混合效应模型中时，我们发现，纵向淀粉样蛋白-PET信号的增加是由低基线血浆A B 42/40独立预测的（P = 0.012）（P = 0.012）（P = 0.012），而TAU-PET信号，较差的识别和较差的认知能够独立于5个独立的认知量7 0.004）。这些生物标志物的形成良好或更好，比在CSF中测得的相应生物标志物。此外，他们显示出与使用Youden指数定义的二进制等离子体生物标志物值相似的性能，Youden指数可以更容易在诊所中实施。此外，等离子体A B 42/40和磷酸化-TAU217不能预测非阿尔茨海默氏症神经退行性疾病患者的纵向变化。总而言之，我们的发现表明血浆A B 42/40和磷酸化-TAU217在临床实践，研究和药物开发中可能是未来阿尔茨海默氏病病理学的预后标志物。
使用多电极阵列研究淀粉样蛋白β肽的神经退行性效应
背景：多电极阵列被广泛用于分析潜在的有毒化合物的影响，并评估神经保护剂对短期和长期培养中神经网络活性的影响。多电极阵列提供了一种对自发性和诱发神经元活性的非破坏性分析的方法，从而可以在体外对神经退行性疾病进行建模。在这里，我们提供了有关这些设备当前如何用于淀粉样蛋白β肽及其在阿尔茨海默氏病中的作用的概述，这是最常见的神经退行性疾病。主体::此处分析的大多数研究表明，神经元培养物对淀粉样蛋白β的聚集形式的快速反应，从而导致长期增强的峰值频率和障碍的增加。这反过来表明，该肽可能在引起阿尔茨海默氏病患者中观察到的典型神经元功能障碍方面起着至关重要的作用。
与免疫介导的炎症性疾病和免疫修饰疗法相关的严重共同互联19结果的风险：一项全国范围的研究COVID-19疫苗在六家以色列医院（Covehpi）的医疗保健人员中的疫苗有效性疫苗优先级策略对减轻COVID-19的影响：基于代理的模拟研究使用美国的城市地区基于功能性MRI和多级功能连通性，用图卷积网络预测脑淀粉样蛋白-βPET表型
广州大学的实验中心，中国广州B，上海上海上海大学生物医学工程学院。 Zhangjiang Lab，上海，中国，201204电话。 ：+86 21 38176043电子邮件：hanzhang.bit@gmail.com（H。Zhang），上海上海上海大学生物医学工程学院，中国，2011年。 ：+86 21 20685265传真：+86 21 20685265电子邮件：dinggang.shen@gmail.com（D。Shen）摘要。 大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积的检测为阿尔茨海默氏病临床诊断（AD）提供了关键证据。 然而，当前基于宠物的大脑Aβ检查的效率遭受了粗糙的，基于视觉检查的双级分层以及高扫描成本和风险。 在这项工作中，我们探讨了使用非侵入性功能磁共振成像（fMRI）在AD连续体中使用脑网络上的图形学习来预测Aβ-PET表型的可行性。 首先，通过聚类来鉴定三个全脑Aβ-PET表型，并研究了它们与临床表型的关联。 第二，使用静止状态fMRI构建常规功能连通性（FC）网络，并通过图形卷积网络（GCN）学习了网络拓扑结构，以预测此类Aβ-PET表型。 这可能是一种有前途的技术，用于对AD的高通量筛查，成本和限制更少。广州大学的实验中心，中国广州B，上海上海上海大学生物医学工程学院。 Zhangjiang Lab，上海，中国，201204电话。：+86 21 38176043电子邮件：hanzhang.bit@gmail.com（H。Zhang），上海上海上海大学生物医学工程学院，中国，2011年。：+86 21 20685265传真：+86 21 20685265电子邮件：dinggang.shen@gmail.com（D。Shen）摘要。大脑中淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积的检测为阿尔茨海默氏病临床诊断（AD）提供了关键证据。然而，当前基于宠物的大脑Aβ检查的效率遭受了粗糙的，基于视觉检查的双级分层以及高扫描成本和风险。在这项工作中，我们探讨了使用非侵入性功能磁共振成像（fMRI）在AD连续体中使用脑网络上的图形学习来预测Aβ-PET表型的可行性。首先，通过聚类来鉴定三个全脑Aβ-PET表型，并研究了它们与临床表型的关联。第二，使用静止状态fMRI构建常规功能连通性（FC）网络，并通过图形卷积网络（GCN）学习了网络拓扑结构，以预测此类Aβ-PET表型。这可能是一种有前途的技术，用于对AD的高通量筛查，成本和限制更少。对来自AD连续的258个样品的Aβ-PET表型预测的实验表明，我们的算法达到了较高的fMRI-to-to-pet预测准确性（78.8％）。结果表明，AD连续体中存在可区分的脑Aβ沉积表型，以及使用人工智能和非侵入性脑成像技术来近似基于PET的评估的可行性。关键字：功能连通性，大脑网络，淀粉样蛋白β，PET，图形卷积网络。
大脑范围的Cas9介导的基因裂解，导致家族性阿尔茨海默氏病减轻小鼠淀粉样蛋白相关的病理
1分子神经科学国家主要实验室，分子神经科学中心，干细胞研究中心，香港科学技术大学，中国香港。2香港神经退行性疾病中心，中国香港。3广东省级脑科学，疾病和药物开发的省级关键实验室，HKUST深圳研究所，深圳市洪孔脑科学研究所，中国深圳。4中国科学院的脑连接组和操纵的主要实验室，深圳的脑疾病转化研究主要实验室，脑认知和脑病研究所，深圳先进技术研究所，中国科学院，Shenzhen – Shenzhen – Nongnon-nongnon-nongnongon-nongnon-nongnongon-nongon-nongon-nongon-nongon-nong nong nong kongonkond5美国加利福尼亚州帕萨迪纳的加利福尼亚理工学院生物学和生物工程系。 6这些作者同样贡献：扬阳duan，陶叶。 ✉电子邮件：boip@ust.hk5美国加利福尼亚州帕萨迪纳的加利福尼亚理工学院生物学和生物工程系。6这些作者同样贡献：扬阳duan，陶叶。✉电子邮件：boip@ust.hk
治疗干预后的大脑淀粉样蛋白β
1瑞典乌普萨拉大学公共卫生与关怀科学系/老年医学系2蛋白水解神经科学实验室，瑞科脑科学中心，西塔玛，瓦科，351- 0198，日本351-0198在日本纽约州纽约州元中元，纳戈亚，纳戈亚467-8601 4神经科学研究，诺华生物医学研究所，瑞士巴塞尔，瑞士5瑞典
配体结合反义寡核苷酸用于治疗转甲状腺素淀粉样变性：临床前和 1 期数据
目的淀粉样变性运甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性是一种以进行性心肌病和/或多发性神经病为特征的致命疾病。AKCEA-TTR-L Rx (ION- 682884) 是一种配体结合的反义药物，旨在通过受体介导肝细胞（循环运甲状腺素蛋白 (TTR) 的主要来源）的摄取。反义药效团的增强递送有望提高药物效力并支持更低、更少频率的治疗给药。方法和结果与未结合的反义药物 inotersen 相比，AKCEA-TTR-L Rx 在人肝细胞培养物和表达突变的人类基因组 TTR 序列的小鼠中的效力分别提高了约 50 倍和 30 倍。这种效力的增加是由转基因 hTTR 小鼠模型中 AKCEA-TTR-L Rx 优先分布到肝脏细胞所支持的。进行了一项随机、安慰剂对照的 1 期研究，以评估健康志愿者中的 AKCEA-TTR-L Rx（ClinicalTrials.gov：NCT 03728634）。符合条件的参与者被分配到三个多剂量组（45、60 和 90 毫克）之一或一个单剂量组（120 毫克），然后随机分配 10:2（活性药物：安慰剂）在多剂量组中总共接受 4 次 SC 剂量（第 1、29、57 和 85 天）或在单剂量组中接受 1 次 SC 剂量。主要终点是安全性和耐受性；药代动力学和药效学是次要终点。所有随机参与者均完成治疗。未报告严重不良事件。在多剂量组中，AKCEA-TTR-L Rx 将 TTR 水平从基线降低至服用最后一剂 45、60 或 90 mg 后 2 周，平均值（SD）分别为 85.7%（8.0）、90.5%（7.4）和 93.8%（3.4），而合并安慰剂为 5.9%（14.0）（P < 0.001）。单剂量 120 mg AKCEA-TTR-L Rx 后，TTR 水平最大平均（SD）降低量为基线的 86.3%（6.5）。结论这些发现表明，通过肝细胞对 AKCEA-TTR-L Rx 的有效受体介导摄取，其药效得到提高，安全性和耐受性得到改善，并支持进一步开发 AKCEA-TTR-L Rx 用于治疗 ATTR 多发性神经病和心肌病。
验证机器学习模型以跨机构检测淀粉样蛋白病理
像建立阿尔茨海默病登记处的联盟 (CERAD) 这样的半定量评分方案是阿尔茨海默病 (AD) 神经病理学实践中最常用的方法。基于机器学习的计算方法最近为全幻灯片图像 (WSI) 生成了定量分数，这些分数与人类衍生的阿尔茨海默病病理半定量分数（例如 CERAD 的分数）高度相关。然而，此类模型的稳健性尚未在不同的队列中进行测试。为了验证以前发布的使用卷积神经网络 (CNN) 的机器学习算法并确定病理异质性是否会改变算法得出的测量值，对来自 Goizueta Emory 阿尔茨海默病中心脑库的 40 个病例进行了评估，这些病例显示了一系列病理诊断（包括有和没有路易体疾病 (LBD) 的 AD，和/或 TDP-43 阳性内含体）和 A β 病理水平。此外，为了提供更深入的表型分析，我们比较了灰质和整个组织中的淀粉样蛋白负担，两者的定量 CNN 评分与 CERAD 样评分显着相关。定量评分还显示出基于 AD 病理的清晰分层，包括有或没有其他诊断（包括 LBD 和 TDP-43 内含物）与没有显着神经变性的病例（对照病例）以及 NIA Reagan 评分标准。具体而言，AD + TDP-43 的伴随诊断组显示核心斑块的 CNN 评分明显高于 AD 组。最后，我们报告说，与关注病理最密集的视野中的计算评分相比，整个组织计算评分与 CERAD 样类别的相关性更好，这是根据 CERAD 指南进行神经病理学评估的实践标准。这些发现共同验证并扩展了 CNN 模型，使其对队列变化具有稳健性，并为未来将机器学习算法纳入神经病理学实践的研究提供了额外的概念验证。