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1,25（OH）2-3- EPI-VITAMIN D3，一种天然的维生素D3的生理代谢物：其合成，生物学活性和晶体结构，其受体
从位置B更改为其非对映异构体a。尚未确定负责C3-二聚化的酶为当前日期。它也由Reddy等人提出。该途径可用于通过C-24氧化抗活化的代谢产物[18]在胆汁酸代谢中表征良好的现象，在胆汁酸代谢中，该反应被胆汁酸羟基甾体脱氢酶催化[27]。该途径在类固醇激素（如雄激素）的激活和/或灭活中也起着主要作用[28]。尽管结合亲和力低于钙三醇，但1 A，25（OH）2 -3- EPI-D 3仅在产生的特定组织中才具有显着的生物学活性[29]。1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3化合物的转录响应在不同组织中的不同VDR-指导基因的不同。例如，它显示骨钙素基因和较低的HL60分化[30]的激活较低，但在1 A，25（OH）2 D 3具有抑制角质形成细胞的细胞增殖[19]和抑制甲状腺功能旁分泌的甲状旁腺副细胞[25]时，几乎具有等值的活性。这些与其低钙化活性相关的体外特性[31,32]为该化合物分配了潜在的治疗兴趣。要进一步揭露1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3 /HVDR-LBD综合的结构机制和结构 - 活性关系，我们描述了一种更有效的合成途径，以合成1 A，25（OH）2 -3-EPI-D 3，其中一些具有其体外生物学和与HVDR的体外生物学和晶体结构的合成。
前列腺癌中的 AR 依赖性磷酸化和磷酸化蛋白质组靶点
前列腺癌 (CaP) 是西方男性癌症相关死亡的第二大原因。由于雄激素通过激活雄激素受体 (AR) 来驱动 CaP，因此阻断 AR 的配体激活（称为雄激素剥夺疗法 (ADT)）是转移性 CaP 的默认治疗方法。尽管最初有所缓解，但 CaP 最终会对 ADT 产生耐药性并发展为去势复发性 CaP (CRPC)。CRPC 继续依赖于异常激活的 AR，而现有的治疗方法不再能有效抑制这种 AR。干扰介导侵袭性 CRPC 行为的激活 AR 下游信号通路可能导致替代性的 CaP 治疗方法。制定此类治疗策略需要彻底了解最具有临床相关性和最可药用的 AR 依赖性信号事件的机制。最近对 CRPC 临床标本的蛋白质组学分析表明，在 CaP 进展过程中磷酸化蛋白质组发生了变化。激酶和磷酸酶是可用药的实体，针对这些实体已有临床测试的抑制剂，其中一些已纳入其他人类恶性肿瘤的治疗计划中。在这里，我们回顾了与 AR 相关的转录组和翻译调控子以及与 CaP 磷酸化事件有关的 AR 相互作用组。我们发现了新的且大部分相互排斥的 AR 依赖性转录和转录后控制激酶和磷酸酶表达，还有其他磷酸调节剂与 AR 相互作用。AR 可以塑造和微调 CaP 磷酸化蛋白质组的多种机制反映在 CaP 生物学的不同方面，例如细胞周期进展和细胞迁移。此外，我们研究了干扰 AR 介导的磷酸化事件作为阻断 CaP 进展期间 AR 功能的替代策略的潜力、局限性和挑战。
雄激素受体信号抑制剂
基于Huggins，Hodges和其他人的开创性工作，在过去的八十年中，已经确立了荷尔蒙疗法作为晚期前列腺癌（PC）的有效方法。然而，很快就显而易见的是，通过手术或医疗cast割雄激素剥夺治疗（ADT）使雄激素受体（AR）轴的抑制作用不足，并且由于肾上腺内和其他机制的肾上腺和肿瘤源源而不可避免地会出现临床耐药性。通过添加肾上腺靶向剂（氨基氯丁二酰亚胺，酮康唑）或AR拮抗剂（氟他胺，氟他胺，双氨酰胺，nilutamide，cyproterone）来增加ADT的早期努力，尽管他们确实表现出了一些有限的临床活动的证据。最近，四个新的雄激素受体信号抑制剂（ARSIS）成功进入了临床实践。具体而言，CYP17抑制剂乙酸替代剂和第二代AR拮抗剂（Enzalutamide，enzalutamide，apalutamide和darolutamide）为PC患者带来了OS益处，证实了在castatration-PC中重新激活的AR信号的重要性，并在耐药的PC中验证了ADS的概念，但在几个领域中均未进行过远面的途径，包括该领域的范围是不合时宜的，并且在范围内既不是在又有范围的，并且在范围内均不适用。雄激素阻断合并。过去十年来，朝着更全面的AR轴靶向稳步发展。现在提出了这个问题，我们是否已经实现了最大的AR轴抑制作用或仍然有改进的余地。这篇综述标志着ADT 80周年和成功的ARSIS 10周年纪念日检查了其当前的临床用途，并讨论了未来的方向，特别是组合方案，以最大程度地提高其疗效，延迟抵抗力的出现并改善患者结果。
最终意见 19/24
领域背景和常识：肌醇是作为立体异构体存在的糖醇，它们具有相似的化学结构，但空间取向不同。在已知的九种立体异构体中，MYO 和 DCI 在自然界中最为常见。人体从葡萄糖合成 MYO，并通过酶差向异构酶 (O1) 将部分 MYO 转化为 DCI。自然界中，DCI 存在于角豆荚和某些豆类中，而 MYO 存在于柑橘类水果和特定豆类中 (O2、O3)。MYO 和 DCI 都在胰岛素信号通路中发挥关键作用。它们的缺乏与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗是一种身体对胰岛素反应不当的疾病，导致高血糖症 (O4、O5) 等代谢问题。胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征 (PCOS) 和糖尿病 (O5) 等疾病的标志。 PCOS 是一种常见的激素紊乱，其特征是代谢功能障碍，包括高血糖、胆固醇水平异常、高血压和胰岛素抵抗 (O5)。这种情况通常会导致雄激素水平升高（睾酮等男性激素）、生育问题和月经周期不规律。由于胰岛素抵抗 (O6)，PCOS 患者体重增加也很常见。在专利申请时，已经充分证实 MYO 和 DCI 补充剂可以改善胰岛素抵抗并缓解 PCOS 患者的症状 (O7、O8)。这两种肌醇都被认为是安全的，可供人类食用，但专利范围不仅限于人类使用，还扩展到任何潜在应用。这些信息被视为本领域的专业人士的常识，因为有多项研究和临床观察支持。
跨性别男性的卵巢表明高剂量睾酮对原始卵泡池和早期生长卵泡池的影响
雄激素对于正常的卵巢功能和卵泡健康至关重要，但多囊卵巢综合征所见的雄激素过多症与卵泡发育障碍有关。关于接受性别肯定内分泌治疗的跨性别男性长期接触高水平睾酮的影响的数据很少。在本研究中，我们调查了睾酮对体内人类卵泡发育、形态健康、 DNA 损伤和修复能力以及体外卵泡存活率的影响。在卵巢切除术中，从接受术前睾酮治疗的跨性别男性（平均年龄：27.6 ± 1.7 岁；范围：20-34 岁，n = 8）获得了全卵巢。这与剖腹产时从年龄匹配的健康女性（平均年龄：31.8 ± 1.5 岁；范围：25-35 岁，n = 8）获得的皮质活检样本进行了比较。将皮质组织切成碎片，立即固定以进行组织学分析，或培养 6 天后再固定。通过用苏木精和伊红染色的组织切片和通过免疫组织化学 (IHC) 检测 γ H2AX 作为 DNA 损伤标志物的表达来评估卵泡分类和形态健康状况。在未培养的组织中，睾酮暴露与卵泡生长激活降低、卵泡健康状况不佳和 DNA 损伤增加有关。培养 6 天后，与对照组相比，卵泡激活增强，形态健康进一步恶化，DNA 损伤增加。这些数据表明，高循环浓度的睾酮会对卵巢的原始卵泡和小生长卵泡产生影响。这些结果可能对在考虑怀孕或生育力保存措施之前接受性别肯定疗法的跨性别男性产生影响。
激素和童年和青春期的侵略
这篇综述是对荷尔蒙与儿童和青少年侵略/暴力之间关联的最新心理社会研究的调查，鉴于在该发育期间发生了激素和行为的迅速变化，因此特别关注青春期。由于不能假定所有读者都有很多背景知识，因此不可避免地从有关侵略的概念和多方面性质的评论开始，以及简短地提醒人们候选激素候选者在人类发展过程中与侵略有关。然后，我们以其当今科学领域的知识状态结束，以系统的方式处理主要数据，由激素发表，激素。基于性别的侵略差异的起源必须在于在产前生活或产后生活中发生的神经内分泌事件。提出了睾丸激素对攻击性的复杂和间接影响。低HPA轴活动似乎与慢性攻击性和反社会行为有关。还建议，早期的肾上腺雄激素有助于对持续的暴力和反社会行为的发作和维持，并且至少在年轻男孩中，它在生命的早期开始，一直持续到成年。也有一些研究表明，即使目前的数据仍然远非一致，侵略性与某些垂体激素之间存在关联。在发育过程中的激素 - 攻击链路并不始终如一地报道。可以通过三种方式存在间接关系：激素可以参与侵略的发展，因此，甚至是调解人。社会心理因素可能通过荷尔蒙作用影响儿童暴力的因果关系和进展。d 2002 Elsevier Science Ltd.保留所有权利。
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
雄激素受体（AR）消融席卷...
引言人类的自身免疫性疾病在女性中比男性更常见[1]。在传染病的产生中也发现了这种性二态性[2，3]。基于性别的免疫疗法反应变异已记录在[4，5]中。几份报告表明，与健康雄性相比，健康女性中介导边际耐受性和防御自身免疫性的CD4 + CD25 + FOXP3 + T调节细胞的数量显着降低[6]。T细胞的一个称为调节T细胞（Tregs）的T细胞是维持免疫稳态和限制不受控制的免疫反应所必需的。Tregs表现出某些细胞表面标记，例如CD4，CD25和转录因子Foxp3 [7]。Treg细胞用于阻断免疫反应，因为它们可以抑制效应T细胞，B细胞和抗原呈现细胞增殖和执行其效应子活性[8]。其他研究表明，淋巴细胞表达雌激素和雄激素受体（ER和AR），这可能表明类固醇性激素，雌激素和雄激素可以直接影响细胞在免疫反应中复杂的功能[8，9]。在小鼠模型中，雌二醇（E2）已被证明增加了调节性CD4 + CD25 +室[10]。同样，E2和雄激素的双重耗竭导致CD4 + CD25- T细胞种群的下降，包括CD4 + CD25 + Treg细胞，而替代雄激素替代则阻止了大鼠模型的减少[11]。临床研究表明，患有雄激素不敏感综合征的患者患哮喘的风险高于对照患者，并且雄激素和AR信号转化改善了肺功能并降低了哮喘的症状[12]。
2023-2024研讨会摘要 - 化学
Joshua Baccile, Organic Chemistry Elucidating the Role of Five Carbon Metabolism in Disease Isoprenoids are structurally diverse metabolites with an array of critical bioactivities which include cell membrane integrity (e.g., cholesterol), glycoprotein synthesis (e.g., the dolichols), steroid hormone signaling (e.g., androgens,雌激素和皮质醇）和线粒体健康（例如辅酶Q）。人类类人源自甲酸（MVA）途径，而许多植物和细菌都利用甲基红细胞thritol磷酸MEP MEP途径。MVA和MEP途径都在相同的两个结构相关的五碳前体上收敛，分别是焦磷酸异戊烯基（IPP）和二甲基乙烯基焦磷酸（DMAPP），这些链链被链链形成更高级别的类异on子。因此，IPP和DMAPP是所有生物体中所有类异on-的中央五碳前体。超出其作为前体的作用，IPP和DMAPP还直接修改了其他小分子（ATP）和大分子（37A tRNA）的作用，这是一种称为原始化的过程。IPP和DMAPP水平直接参与心血管疾病，最近与癌症，囊性纤维化和非酒精性脂肪肝病有关。 尽管对人类健康的重要性，但通过调节IPP和DMAPP的细胞内浓度以及IPP和DMAPP的独特生物活性而观察到的临床效应的机制相对较少。 这次演讲将集中在我们通过开发基于IPP和DMAPP的化学探针和用于代谢标记类吸收性分子和预苯基分子的方法的方法来弥合这一关键科学差距的努力。IPP和DMAPP水平直接参与心血管疾病，最近与癌症，囊性纤维化和非酒精性脂肪肝病有关。尽管对人类健康的重要性，但通过调节IPP和DMAPP的细胞内浓度以及IPP和DMAPP的独特生物活性而观察到的临床效应的机制相对较少。这次演讲将集中在我们通过开发基于IPP和DMAPP的化学探针和用于代谢标记类吸收性分子和预苯基分子的方法的方法来弥合这一关键科学差距的努力。我将讨论我们访问各种IPP和DMAPP类似物的合成方法。目前，我们利用这些化合物进行代谢标记研究，并研究IPP和DMAPP的独立生化活性。最后，我将讨论前肾上代谢标记的未来，该标记是以细胞特异性方式开发用于标记类异丙定和前化分子的方法。
安斯泰来收购 Propella Therapeutics
东京和北卡罗来纳州皮茨伯勒，2023 年 11 月 15 日 - 安斯泰来制药公司 (TSE: 4503，总裁兼首席执行官：Naoki Okamura，“安斯泰来”）和 Propella Therapeutics, Inc.（总裁兼首席执行官：William Moore，“Propella”）今天宣布，安斯泰来通过其美国子公司与 Propella 已达成合并协议，安斯泰来将根据该协议收购 Propella。Propella 是一家私营生物制药公司，利用全资专有平台将药物化学与淋巴靶向相结合来创造新的肿瘤药物。通过收购 Propella，安斯泰来将获得 PRL-02（癸酸阿比特龙），这是 Propella 正在开发的用于治疗前列腺癌的下一代雄激素生物合成抑制剂。 PRL-02 是一种新型长效阿比特龙前体药物*，肌肉注射后，预计在靶组织中达到高浓度，活性部分阿比特龙会持续释放。与现有治疗方案相比，PRL-02 可能通过高 CYP17 裂解酶抑制选择性提供更好的疗效和安全性。PRL-02 目前处于 1 期临床试验阶段，预计将于 2024 年进入 2a 期临床试验。安斯泰来总裁兼首席执行官 Naoki Okamura “此次收购符合安斯泰来为患者提供治疗高度未满足医疗需求疾病的治疗选择的战略。Propella 有一个很有前景的项目 PRL-02，针对前列腺癌。我们相信，与安斯泰来在癌症和泌尿科领域的全球开发和商业化能力的协同作用将加速 PRL-02 的开发，并为前列腺癌患者带来新的价值。” Propella 总裁兼首席执行官 William Moore “Propella 专注于研究和开发专有的高选择性抑制剂，这些抑制剂可以精确阻断雄激素（前列腺癌的主要驱动因素）的合成，而不会对已知会降低临床活性和安全性的其他类固醇产生重大影响。我们很高兴安斯泰来承认并