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GaMF1.39的抗生素功效及其增强的抗结核作用......
摘要 结核分枝杆菌 ( Mtb ) F-ATP 合酶产生大部分生物能量货币 ATP。之前，我们将 F-ATP 合酶亚基 γ 的分枝杆菌特异性环确定为新的抗结核病靶点，并发现了新型二氨基嘧啶 GaMF1，其效力通过结构-活性关系研究得到改善，从而产生了类似物 GaMF1.39。本文报告，GaMF1.39 通过靶向分枝杆菌 F-ATP 合酶来消耗细胞 ATP 形成，而不会影响质子偶联或氧消耗。这种抗分枝杆菌化合物具有杀菌作用，可有效对抗巨噬细胞中的 Mtb，而不会诱导生物膜形成和浮游细菌的表型变化，也不会对斑马鱼幼虫产生毒性。 GaMF1.39 与 NADH 脱氢酶抑制剂氯法齐明、细胞色素 bcc:aa 3 抑制剂 Telacebec 或 F-ATP 合酶抑制剂 TBAJ-876 联合使用，可增强整体 ATP 合成抑制和抗结核活性。这些结果表明，GaMF1.39 可能为针对氧化磷酸化治疗结核病的复合组合增添价值。
了解和针对抗生素耐药性细菌 Joan Geoghegan
传染病的预防和治疗是全球医疗保健面临的重大挑战。细菌抗生素耐药性不断上升的威胁意味着迫切需要采取新的措施来控制和治疗感染。我在三一学院微生物学系的实验室研究抗生素耐药性细菌，特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)。MRSA 是医院内严重危及生命的感染和社区内严重皮肤感染的主要原因。我们研究附着在细菌表面的蛋白质与人体细胞和蛋白质的相互作用。这些相互作用很重要，因为细菌需要附着在体内的某个部位才能开始感染。附着后，MRSA 细菌可以开始相互连接，形成称为“生物膜”的细菌积聚物。这些生物膜群落在心脏瓣膜、人工关节、人体皮肤和其他组织上生长，能够避免被抗生素和人体免疫系统杀死。我实验室的工作为这一过程提供了新的见解
调整CRISPR-CAS免疫以降解抗生素抗性基因
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证（未获得同行评审证书）获得的是作者/资助者，他已授予Biorxiv授予Biorxiv的许可，以永久显示预印本。这是该版本的版权持有人，该版本于2022年4月26日发布。 https://doi.org/10.1101/2022.03.09.483686 doi：Biorxiv Preprint
“针对脂多糖转运蛋白的新型抗生素”评论
抗生素耐药危机已成为近几十年来全球性的公共卫生威胁[1–4]。卡巴培南类抗生素是一类抗菌谱最广、抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素。然而，耐卡巴培南类鲍曼不动杆菌（CRAB）仍在不断出现，该菌是一种含脂多糖（LPS）的革兰氏阴性细菌，对多种抗生素产生耐药性，难以清除[5,6]。CRAB是院内感染的头号病原菌，可引起严重肺炎、血流感染等，侵袭性CRAB感染患者病死率可高达40%～60%，已被世界卫生组织列为一类重点病原菌。由于缺乏可行的抗生素策略，部分患者采用噬菌体联合疗法，但疗效有限[7]。因此，迫切需要发现和开发针对CRAB的新抗生素。
基于CRISPR的方法增强了废水中抗生素耐药性的检测
废水包含许多不同的ARG与来自人类，病毒和细菌在内的各种来源的遗传物质混合在一起。因为ARG仅占总DNA含量的很小比例，因此在废水样品中发现它们需要敏感的检测方法。最常见的技术是定量聚合酶链反应（QPCR）。此方法使用称为引物的RNA指南来识别已知ARG的特定DNA序列，然后将其放大以进行检测。
生长介导的负反馈形状定量抗生素反应
剂量 - 响应关系是从分子到整个细胞水平的多个尺度上描述生物系统的一般概念。临床上相关的例子是对抗生素的细菌生长反应，该反应通常以剂量 - 反应曲线为特征。剂量 - 反应曲线的形状在抗生素之间差异很大，并且在治疗，药物相互作用和耐药性演化中起关键作用。但是，构成剂量的机制 - 反应曲线在很大程度上不清楚。在这里，我们在大肠杆菌中表明，明显的浅剂量 - 甲甲化抗生素的响应曲线是由负生长介导的反馈回路引起的：甲氧苄啶减慢了生长，从而削弱了这种抗生素的作用。在分子水平上，这种反馈是由药物靶标的二氢叶酸还原酶（Fola/dhfr）的上调引起的。我们表明，这种上调不是对甲氧苄啶的特定响应，而是遵循的普遍趋势线，主要取决于增长率，而与其原因无关。重新布线反馈回路以可预测的方式改变了剂量 - 响应曲线，我们使用细胞资源分配和生长的数学模型来证实这一点。我们的结果表明，生长介导的反馈回路可能会更普遍地塑造药物反应，并且可以利用设计为设计的陷阱，从而可以选择抵抗药物耐药性。
利用人工智能发现抗生素用于治疗鲍曼不动杆菌感染
摘要 多重耐药性鲍曼不动杆菌感染带来的全球挑战刺激了新治疗策略的发展。我们报道外膜蛋白 W（OmpW）是鲍曼不动杆菌的潜在治疗靶点。本文使用从 ChEMBL 数据集生成的定量结构-活性关系 (QSAR) 模型对 11,648 种天然化合物库进行初步筛选，该数据集包含 >7,000 种化合物，并报告了它们对鲍曼不动杆菌的最低抑菌浓度 (MIC) 值，然后对 OmpW 进行基于结构的虚拟筛选。进行了计算机药代动力学评估以评估这些化合物的药物相似性。发现排名最高的十种化合物的结合能量得分范围为 -7.8 至 -7.0 kcal/mol，其中大多数属于姜黄素类化合物。为了验证这些发现，我们使用微量稀释和时间-杀灭曲线测定法，对一种表现出良好结合稳定性和药代动力学特性的先导化合物——脱甲氧基姜黄素——进行了针对一组鲍曼不动杆菌菌株的测试，以确定其抗菌活性。为了验证该化合物是否与选定的靶标结合，研究了一种 OmpW 缺陷型突变体并将其与野生型进行了比较。我们的结果表明，脱甲氧基姜黄素单一疗法和与粘菌素联合使用对所有鲍曼不动杆菌菌株均有效。最后，发现该化合物可显著降低鲍曼不动杆菌与宿主细胞的相互作用，表明其具有抗毒力特性。总之，这项研究证明了机器学习是一种有前途的策略，可用于发现姜黄素类化合物作为对抗鲍曼不动杆菌感染的抗菌剂。
甲硫氨酰-tRNA合成酶的合成和校对活性是抗生素持久性的决定因素
细菌抗生素持久性是一种现象，即细菌暴露于抗生素后，大多数细菌死亡，而一小部分细菌进入低代谢持久状态并能够存活。一旦去除抗生素，持久性细菌群落可以复苏并继续生长。这种现象与几种不同的分子机制和途径有关。细菌抗生素持久性的一个常见机制可能是蛋白质合成的扰动。为了研究这种机制，我们鉴定了四种不同的 metG 突变体，以确定它们是否能够提高抗生素持久性。两种 metG 突变体编码 MetRS 催化位点附近的变化，另外两种突变体编码反密码子结合域附近的变化。metG 中的突变尤其令人感兴趣，因为 MetRS 负责启动 tRNA Met 和延长 tRNA Met 的氨酰化，这表明这些突变体可能影响翻译起始和/或翻译延长。我们观察到所有 metG 突变体都提高了抗生素持久性水平，而野生型 metG 的转录水平也降低了。虽然 MetRS 变体本身不会对 MetRS 活性产生影响，但它们确实降低了翻译率。我们还观察到 MetRS 变体影响同型半胱氨酸的校对机制，并且这些突变体的生长对同型半胱氨酸高度敏感。结合以前的研究结果，我们的数据表明，细胞 Met-tRNA Met 的减少
确定非发酵革兰氏阴性细菌中生物膜形成和抗生素易感性
结果：根据CRA方法，发现150NFGN细菌分离株中有71个（47.33％）是生物膜阳性的。根据ST方法，使用Crystal Violet染料的ST方法，发现分离株的57（38％）是生物膜阳性，根据MP方法为61（40.7％）。65（43.3％）使用SAFRANINE染料根据ST方法检测到生物膜阳性，分别根据MP方法检测到83（55.3％）。确定生物膜阳性抗体抗体菌株对阿莫西林 - 克拉烷酸的抗性为88.89％和甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑87.04％。确定生物膜阳性铜绿假单胞菌菌株对阿莫西林 - 克拉维拉酸的抗性为82.86％，对甲氧苄啶 - 磺胺甲氧唑的抗性为85.72％。表明，除了结肠癌和头孢唑酮 - 磺胺硫酸链霉菌外，头菌芽孢杆菌分离株对所有抗菌药物表现出100％耐药性。