原理:蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 是一种双功能化合物,因其在靶向蛋白质降解 (TPD) 中的作用而受到广泛研究。降解已验证或不可成药的靶标的能力使 PROTAC 在癌症治疗中具有显着的效力。然而,PROTAC 的临床应用受到其体内效力差和药代动力学特性不利的限制。方法:在本研究中,通过将 BRD4 降解 PROTAC 与 ROR1(受体酪氨酸激酶样孤儿受体 1)抗体结合,开发了一种新型降解剂-抗体偶联物 (DAC)。评估了 ROR1 DAC 的体外亲和力、内化功效、降解和细胞毒活性。在小鼠模型中评估了 ROR1 DAC 的药代动力学、抗肿瘤活性和急性毒性。通过RNA测序(RNA-seq)和免疫组织化学方法分析ROR1 DAC与抗鼠程序性细胞死亡蛋白1(αmPD1)mAb联合治疗的疗效。
双科抗体(BSABS)正在成为一种重要的新型免疫治疗剂,用于治疗多发性骨髓瘤(MM),并将在临床实践中更广泛地使用。然而,这种新的疗法与包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征以及AES的明显不良事件(AE)相关,以及导致诸如细胞质和低>远母努氏症的感染风险增加的AES,以及增加的感染风险。显示出感染的风险增加。本评论在2022年8月举行的会议之后,提供了由13个全球专家组成的小组的共识建议。会议的目标是审查现有文献,并确定有关MM患者所有BSAB的感染的相关信息,并讨论管理这些感染的专家的临床经验。此处概述的建议可用于指导感染危险因素的管理,例如低磁性血症和中性粒细胞减少症。此外,它们可用于指导细菌,病毒和真菌感染的监测,预防和治疗,包括新兴感染感染,例如冠状病毒2019(COVID-19),以及在BSAB治疗之前和期间使用疫苗的使用。建议根据可用数据级别对小组进行了分级。Key recommendations include universal herpes simplex and varicella zoster virus prophylaxis, screening for hepatitis B virus reactivation risk in all patients, monthly intravenous immunoglobulin treatment for immunoparesis and in the absence of life- threatening infectious manifestations, use of colony-stimulating factors in patients with Grade 3 neutropenia, universal pneumocystis jirovecii预防肺炎,没有常规的抗真菌预防。
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(未通过同行评审认证)是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年12月3日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.12.02.626472 doi:Biorxiv Preprint
背景信息DNA连接酶III(DNA连接酶3)是一种酶,在人类中被LIG3基因编码。人类Lig3基因编码依赖ATP的DNA连接酶,该连接酶密封双链DNA的磷酸二酯主链中的中断。真核生物中有三个依赖ATP的DNA连接酶。这些酶利用相同的三步反应机制; 1形成共价酶 - 腺苷酸中间体; 2将腺苷酸基的转移到DNA柱的5'磷酸末端; 3磷酸酯键的形成。与几乎所有真核生物中发现的Lig1和Lig4家族成员不同,Lig3家族成员的分布较差。LIG3基因通过替代翻译起始和替代剪接机制编码几种不同的DNA连接酶。
Durvalumab 联合铂类化疗是广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。免疫检查点抑制剂(durvalumab)可引起免疫相关不良事件 (irAE)。我们在此报告了首例在服用 durvalumab 后出现抗白细胞介素 6 自身抗体产生的致死性脓毒症病例。一名 62 岁的女性广泛期小细胞肺癌患者接受了卡铂-依托泊苷联合 durvalumab 化疗。治疗后血清 C 反应蛋白 (CRP) 水平降至检测灵敏度以下。她在维持性 durvalumab 治疗期间出现严重脓毒症;然而,她的血清 CRP 水平并没有升高。血清抗白细胞介素 6 自身抗体检测呈阳性,这会导致无 CRP 感染。抗白细胞介素 6 自身抗体的产生和随后的脓毒症(血清 CRP 未升高)是可能的 irAE。
背景信息APEX1(也称为APE,APE1,HAP1和REF-1)属于DNA修复酶AP/EXOA家族。这是一种多功能蛋白,在细胞对氧化应激的反应中起着核心作用。APEX1的两个主要活动是在DNA修复和转录因子的氧化还原调节中。APEX核酸酶是一种具有apurinic/apyrimidinic(AP)核酸内切酶,3- prime,5-Prime-脱核酸酶,DNA 3-Prime Repair二酯酶和DNA 3-Prime-phosprime-磷酸酶活性的DNA修复酶。另一方面,APEX1还发挥可逆的核氧化还原活性来调节DNA结合亲和力和转录因子的转录活性,通过控制其DNA结合结构域的氧化还原状态,例如暴露于IR后的FOS/JUN AP-1复合物。APEX1通过与负钙反应元件(NCARES)结合来参与甲状旁腺激素(PTH)表达的钙依赖性下调。当在Lys-6和Lys-7处进行乙酰化时,APEX1刺激YBX1介导的MDR1启动子活性,从而导致耐药性。它也充当了一种控制单链RNA代谢的内核酸酶。它通过优先在MYC编码区域决定因素(CRD)的UA和CA二核苷酸之间切割来调节MYC mRNA更新。与NMD1相关,APEX1在细胞周期进程过程中在RRNA质量控制过程中起作用。
背景信息SLD5(DNA复制复合物杜松子蛋白SLD5)也被称为GINS4(GINS COMPCESPENS亚基4)。sld5是杜松子复合物的正确功能所必需的,杜松子络合物在DNA复制的启动中起着至关重要的作用,并且DNA复制叉的进展(PMID:17417653)。sld5与PSF1,PSF2和PSF3形成了杜松子循环,这对于在下真核生物中的DNA复制至关重要(PMID:24244394)。sld5是杜松子复合体的成员,对于真核生物中的DNA复制至关重要。据报道,SLD5参与了小鼠的早期胚胎发生,果蝇中的细胞周期进程和基因组完整性(PMID:27499248)。据报道,SLD5参与了小鼠的早期胚胎发生,果蝇中的细胞周期进程和基因组完整性(PMID:27499248)。
主要排除标准 • 不受控制的中枢神经系统转移 • 不受控制的高钙血症 • 不受控制的糖尿病 • 有角膜病变的证据或有角膜移植史 • 先前治疗导致的任何严重未解决的毒性 • 严重的心血管疾病 • 过去 3 个月内当前或之前出现过肠梗阻 • 近期血栓栓塞事件或出血性疾病 • 使用 Fridericia 公式校正的心率 QT 间期延长 (QTcF) ≥ 470 毫秒 • 有肺炎/间质性肺病史 • 接受 enfortumab vedotin 治疗时有 ≥ 3 级皮肤毒性病史 • 在研究期间或研究干预的最后一剂给药后 30 天内怀孕、哺乳或计划哺乳