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β-淀粉样蛋白诱导GPC4和APOE的小胶质细胞表达，导致神经元TAU病理学和毒性增加
摘要：为了阐明Aβ病理对小胶质细胞在阿尔茨海默氏病发病机理中的影响，我们在用Aβ原纤维治疗后介绍了小胶质细胞表面体。我们的发现表明，与Aβ相关的人类小胶质细胞上调了Glypican 4（GPC4），GPI锚定了硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）。在果蝇淀粉样变性模型中，神经胶质GPC4表达加剧了运动缺陷并降低了寿命，这表明神经胶质GPC4在神经变性过程中有助于有毒的细胞程序。在细胞培养中，GPC4增强了Tau聚集体的小胶质细胞吞噬作用，而SHED GPC4可以作用于反式，以促进tau骨料的摄取并在神经元中播种。此外，我们的数据表明，在APOE的存在下，GPC4介导的效应会放大。这些研究提供了一种机械框架，该框架通过小胶质细胞HSPG和APOE连接了Aβ和TAU病理。关键字：神经变性，阿尔茨海默氏病，痴呆，小胶质细胞，星形胶质细胞，淀粉样蛋白，tau，apoe，播种，果蝇。简介：阿尔茨海默氏病的定义病理特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau神经原纤维缠结的积累。1,2啮齿动物和人类研究表明，Aβ加速了大脑网络中Tau病理的传播，这可能是通过局部和远程淀粉样蛋白TAU相互作用3-8加速。的确，抗Aβ单克隆抗体，lecanemab和Donanemab，减少了阿尔茨海默氏病（AD）患者Tau病理学的沉积，这可能是通过去除上游淀粉样蛋白斑块而导致的。9–11然而，Aβ促进Tau病理学的扩散的细胞和分子机制仍然未知。
更年期荷尔蒙治疗显着改变了阿尔茨海默氏病的病理生物标志物
图3根据治疗组和APOEε4等位基因载体状态（正或负），Aβ1-42/p-TAU 231比率的纵向变化。注意：表示的值是指根据线性模型计算的估计边缘均值，以说明年龄的效果。HOC后成对组比较：对照APOEε4阴性-MHTAPOEε4阴性：P = 0.76，对照APOEε4阴性 - 对照APOE APOEε4阳性：P = 0.02，P = 0.02，对照APOEε4-阴性ε4-阴性-MHT APOE-MHT APOEε4型APOEεεεε4-aP = 0.95，MHT APOEε4-- MHT APOEε4-- MHT APOEε4-- MHT APOE，MHT，MHT，MHT，MHT apoEε三，MHT，MHT 4阳性：P = 0.008，MHTAPOEε4阴性-MHTAPOEε4阳性：P = 0.71，对照APOEε4阳性-MHT APOEε4阳性：P = 0.007。aβ，淀粉样β; apoe，载脂蛋白E； MHT，更年期激素疗法； p-tau 231，tau蛋白在现场苏氨酸231
基因替代-Alzheimer病（GR-AD）
图1在小鼠中产生人类疾病遗传模型的基因替代方法（GR）的示例：APOE -GR等位基因。对于这些线，编码小鼠APOE基因簇（APOE，APOC1，APOC4和APOC2）的小鼠基因组区域（30 kb）被人类基因组的47-kb共同区域完全替代。对于这些GR等位基因，从小鼠到人类序列的过渡发生在不受保存的区域内，仅是小鼠Tomm40基因的3'，并且从人类apoc2基因仅3'的非保守区域中，从人类tome序列到小鼠序列的过渡。47 kb的apoE -gr等位基因本身是完全人类的APOEε4单倍型序列。在此APOC -GR模型集中还生成了带有单个核苷酸变化的匹配线，引入了APOEε3编码变化。
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图1在小鼠中产生人类疾病遗传模型的基因替代方法（GR）的示例：APOE -GR等位基因。对于这些线，编码小鼠APOE基因簇（APOE，APOC1，APOC4和APOC2）的小鼠基因组区域（30 kb）被人类基因组的47-kb共同区域完全替代。对于这些GR等位基因，从小鼠到人类序列的过渡发生在不受保存的区域内，仅是小鼠Tomm40基因的3'，并且从人类apoc2基因仅3'的非保守区域中，从人类tome序列到小鼠序列的过渡。47 kb的apoE -gr等位基因本身是完全人类的APOEε4单倍型序列。在此APOC -GR模型集中还生成了带有单个核苷酸变化的匹配线，引入了APOEε3编码变化。
对N-吡咯蛋白和DNA的独特B-1细胞和脱脂蛋白E缺乏症的进化
赖氨酸n-吡咯酚，一种翻译后修饰，将赖氨酸残基转化为Nε-吡咯-l赖氨酸，将电负性特性授予蛋白质，从而使它们模仿DNA。载脂蛋白E（APOE）已被鉴定为吡咯蛋白（pyRP）的可溶受体，并且已经在ApoE -DeEtient（APOE - / - ）高脂小鼠中观察到了加速的赖氨酸N-吡咯烷。然而，pyRP积累对APOE缺乏症的影响对先天免疫反应的影响尚不清楚。在这里，我们研究了已知的B-1A细胞，这些细胞已知，这些细胞从apoE中含有的小鼠中产生了种系编码的免疫球蛋白M（IgM），并鉴定出特定的细胞群，该细胞群特异性地产生了针对PYRP和DNA的IgM抗体。我们证明了与ApoE的腹膜腔中IgM产生有关的B-1A细胞的扩展 - / - < / div>
o r i g i n a l r e s a r c h opg/stark/rankl单核苷酸多态性在类风湿关节炎中：与疾病易感性的关联，BON
目的：许多研究人员认为强迫症（OCD）像阿尔茨海默氏病（AD）一样是神经退行性疾病。神经退行性疾病中研究最多的基因是载脂蛋白E（APOE）基因，尤其是APOEɛ4等位基因。尽管少数研究探讨了APOE基因多态性与强迫症之间的关系，但OCD发作时的年龄之间的联系，但迄今为止尚未透露其亚型和APOE基因多态性。为此，在我们的研究中，已经研究了APOE基因多态性与年龄的OCD及其亚型的关系，以揭示其神经退行性连接。患者和方法：使用LightCycler480实时PCR平台研究了64例OCD和28例健康病例的APOE基因多态性。结果：在年龄（p = 0.03），教育水平（p = 0.00）和婚姻状况（p = 0.002）方面，早期和晚期强迫症患者组之间发现了统计学上的显着差异。apoEɛ4ɛ4基因型，其患病率低于健康个体的患病率低于2％。但是，在我们5.1％的强迫症病例中确定了它。相关分析揭示了ho积的痴迷与ɛ4ɛ4基因型的存在之间存在潜在的重要联系。在OCD患者的ɛ3ɛ3等位基因的存在，对称性痴迷和相关的有序强迫之间检测到了显着的相关性（P <0.005）。少数病例和无法在患者中进行大脑成像检测OCD中的神经退行性联系是我们研究的局限性。结论：强迫症患者的APOE基因多态性谱和发作年龄可能在该疾病的神经退行性特征的发展过程中起关键作用。在这方面，我们建议使用更多也将接受大脑成像研究的患者进行进一步的研究。此外，强迫症患者还有其他可以筛查的神经退行性疾病相关的基因。关键字：早发性强迫症，晚期OCD，阿尔茨海默氏病，ApoE基因，多态性
载脂蛋白E3和E4同工型在对抗内毒素
载脂蛋白E（APOE）分布在各种人体组织中，在脂质代谢中起着至关重要的作用。最近的涉及量已经发现了APOE功能的另一个方面，揭示了其在宿主防御细菌感染中的作用。为了评估APOE3和APOE4的抗菌属性，我们使用铜绿假单胞菌和大肠杆菌进行了抗菌测定。探讨了来自大肠杆菌的ApoE同工型和脂多糖（LPS）之间的相互作用，我们进行了多个实验，包括凝胶移位分析，CD和荧光光谱。此外，通过原子分辨率分子动力学模拟，APOE同工型与LPS之间的相互作用进一步确定。LPS的存在诱导了APOE同工型的聚集，这是通过特定淀粉样蛋白染色以及荧光和电子显微镜确认的现象。通过体外和体内实验研究了APOE3/4同工型的清除作用。总而言之，我们的研究确定，与APOE3相比，APOE同工型与LPS具有与LPS的结合，对APOE4观察到更为明显的APED和复杂形成。此外，我们的数据表明，ApoE同工型通过聚集中和LPS，导致在实验动物模型中减少局部炎症。此外，两种同工型都表现出对铜绿假单胞菌和大肠杆菌生长的抑制作用。这些发现为人体中APOE的多功能性提供了新的见解，尤其是在细菌感染过程中其在先天免疫中的作用。
基于内嗅的路径整合有选择地预测阿尔茨海默氏病的中年风险
图1遗传性和生理风险因素PI障碍。A，PI任务示意图和三种返回条件类型。b，较高的caide痴呆症风险评分与绩效下降显着相关（viz。位置误差的增加）在两个性别的基线相对于基线的远端提示条件下。c，相对于基线的无远端提示的性能下降在FH + /apoeε4 +中最大。d，FH +和APOEε4 +性能相对于基线的远端提示下降是针对男性的（显示为显示的）。e，fh + /apoeε4 +或caide（未显示）在没有光流条件下相对于基线而言，性能下降并不显着。** p tukey <0.01。apoe，载脂蛋白E； CAIDE，心血管危险因素，衰老和痴呆研究； FH，家族史； pi，路径集成
leqembi副作用讲义
谁有咏叹调的风险？大约15％的阿尔茨海默氏病患者有两个称为Apoeε4的基因的副本，与拥有一个或没有基因副本的人相比，它们增加了患ARIA的风险。penn药物正在考虑接受Leqembi治疗的患者将接受APOEε4的测试，并了解其发展咏叹调的风险。有关APOEε4如何影响ARIA-H和ARIA-E的风险的细分，请参阅背面的信息。这些数字基于一个18个月的临床试验，称为Clarity AD，涉及1,795名参与者，其中898次获得了Leqembi，897人接受了安慰剂。