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原始文章Her2靶向的ADC DX126-262与化学疗法结合使用表明HER2阳性胃癌的抗肿瘤功效
摘要：目标：普罗蛋白转化酶枯草蛋白/KEXIN 9型（PCSK9）抑制剂是一种新型的胆固醇 - 降低胆固醇药物，可以减少动脉粥样硬化，而与全身性脂质变化无关。然而，PCSK9抑制剂预防动脉硬化的机制尚未完全阐明。最近的证据已经揭示了PCSK9抑制剂与氧化应激之间的相关性，这加速了动脉粥样硬化的发展。此外，越来越多的研究表明，自噬可保护脉管系统免受刺激性的影响。因此，这项研究的目的是研究PCSK9抑制对动脉粥样硬化中氧化应激和自噬的作用，并确定自噬是否调节PCSK9抑制作用介导的氧化应激和巨噬细胞中的炎症。方法：雄性载脂蛋白E（APOE） - / - 小鼠喂给高脂饮食（HFD）8周，然后接受PCSK9抑制剂（Evolocumab），媒介物或Evolocumab加上Evolocumab加氯喹（CQ），再进行8周。对照组中的APOE - / - 小鼠定期（即非高脂饮食）喂食16周。在氧化的低密度脂蛋白（OX-LDL）治疗的人类急性单核细胞性白血病细胞系THP-1衍生的巨噬细胞中进行其他体外实验，以模仿动脉粥样硬化的病理生理过程。结果：PCSK9抑制剂治疗减少了氧化应激，脂质沉积和斑块病变区域，并在HFD喂养的APOE-/ - 小鼠中诱导自噬。最重要的是，氯喹（CQ）的给药，一种自噬抑制作用，显着降低了PCSK9抑制剂治疗对HFD喂养的APOE-/ - / - 小鼠的氧化应激，脂质积累，炎症和动脉粥样硬化病变的有益作用。体外实验进一步表明，PCSK9抑制剂增强了由OXLDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的自噬通量，如自噬体和自染色体的数量增加所示。此外，自噬抑制剂CQ还降低了PCSK9抑制介导的对氧化应激，反应性氧（ROS）的产生（ROS）和OX-LDL处理的THP-1衍生的巨噬细胞中的炎症。结论：这项研究揭示了一种新型的保护机制，PCSK9抑制可增强自噬，从而减少动脉粥样硬化的氧化应激和炎症。
leqembi（lecanemab -imb）注射-AccessData.fda.gov
是载脂蛋白Eε4（APOEε4）纯合子（约15％的阿尔茨海默氏病患者）接受此类药物治疗的患者（包括Leqembi）的患者具有较高的芳香芳烃的发生率，包括症状，严重和严重的射线照相室，与异性疾病和非杂质者相比。对APOEε4状态的测试应在开始治疗之前进行，以告知患ARIA的风险。在进行测试之前，处方者应与患者讨论跨基因型芳香的风险以及基因检测结果的含义。处方者应告知患者，如果未进行基因型测试，仍然可以用Leqembi对其进行治疗。但是，无法确定它们是否是ApoEε4纯合子，并且芳香的风险更高[请参见警告和预防措施（5.1）]。考虑Leqembi对治疗阿尔茨海默氏病的好处，以及决定启动Leqembi治疗时与ARIA相关的严重不良事件的潜在风险[请参见警告和预防措施（5.1）（5.1）和临床研究（14）]。1指示和使用leqembi用于治疗阿尔茨海默氏病。应在轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的患者中开始对LEQEMBI进行治疗，这是在临床试验中开始治疗的人群。2剂量和给药2.1患者选择在开始治疗之前证实存在淀粉样蛋白β病理学[见临床药理学（12.1）]。如果错过了输注，请尽快给予下一个剂量。2.2剂量指示建议的leqembi剂量为10 mg/kg，必须稀释，然后在大约一小时，每两周一次作为静脉输注。
使用实践效应进行阿尔茨海默病的针对性试验或亚组分析：实践效应如何预测随时间的变化
尽管阿尔茨海默病 (AD) 临床试验的样本量和持续时间不断增加，以努力检测微小的临床效果，但最近的 3 期试验未能发现有效的治疗方法 [1-4]。为了减少样本量并提高 AD 试验的疗效，建议进行基于基因型（例如 APOE）、认知状态（例如简易精神状态检查 (MMSE)）和/或 AD 生物标志物（例如 CSF A β 和 tau 或淀粉样蛋白 PET）选择参与者的针对性试验或亚组选择试验 [5-7]。但使用汇总的 AD 试验数据进行模拟表明，基于基因型 APOE ε 4 或认知状态的针对性试验或亚组选择可能效率低下 [8、9]。同样，最近两项 3 期 bapineuzumab 靶向试验选择了 1331 名非 APOE ε 4 携带者的 AD 参与者和 1121 名 APOE ε 4 携带者，其依据的假设是非携带者对 bapineuzu-mab 有反应，而携带者无反应，且未达到 AD 评估量表 - 认知分量表 (ADAS-Cog 11 ) 的预期降低。因此，要么治疗无效，要么这与以下结论一致：除非 APOE ε 4 组之间存在足够大的差异治疗效果，否则基于 APOE ε 4 基因型设计靶向试验或亚组选择可能不起作用 [8,9]。这些靶向试验或亚组选择依赖于假设某些基因型和生物标志物可预测 ADAS-Cog 11 或其他临床结果的更快变化，从而更容易看到治疗效果的差异。然而，尽管不确定这种关系是否建立得如此牢固，并且生物标志物经常与假设的认知结果有所不同[10]，但我们仍然做出了这些假设。认知功能的测量不完善也加剧了这些缺陷。一个普遍的问题是大多数认知测试都有学习曲线或练习效应[11]。因此，在临床试验中，将练习效应的存在或不存在作为分类因素可能是值得的。练习效应被定义为使用相同或相似测试材料进行的系列认知测试的改善[12]。练习效应可以在患有轻度认知障碍（MCI）或 AD 的受试者身上发现，并且由于练习效应而导致的系列认知测试的改善可以导致效应大小（重测分数的变化与其标准误差的比率）在低到中等效应大小范围内[13]。已经出现了一些研究结果，支持在临床试验中使用练习效应作为分类因素。例如，短期练习效应与 AD 生物标志物（如淀粉样蛋白沉积和脑代谢减慢）相关 [12,14]。练习效应可能将认知完整的老年人与 MCI 患者区分开来，前者表现出更大的练习效应，而后者可能表现出或不表现出 [15]。在一项针对遗忘型 MCI 的研究中，研究表明，练习效果可以预测一年后的认知结果 [16]。然而，这些发现是基于小样本的，因此需要在更大的队列中进行验证 [12、14-16]。此外，尚不清楚练习效果如何影响纵向研究中的系列认知测试的变化（例如变化率及其变异性），以及如何将其用于 AD 临床试验。我们旨在使用 18 项研究的元数据库，研究使用练习效果作为分类器设计有针对性的 MCI 或 AD 临床试验或亚组分析的适用性。
使用实践效应进行阿尔茨海默病的针对性试验或亚组分析：实践效应如何预测随时间的变化
尽管阿尔茨海默病 (AD) 临床试验的样本量和持续时间不断增加，以努力检测微小的临床效果，但最近的 3 期试验未能发现有效的治疗方法 [1-4]。为了减少样本量并提高 AD 试验的疗效，建议进行基于基因型（例如 APOE）、认知状态（例如简易精神状态检查 (MMSE)）和/或 AD 生物标志物（例如 CSF A β 和 tau 或淀粉样蛋白 PET）选择参与者的针对性试验或亚组选择试验 [5-7]。但使用汇总的 AD 试验数据进行模拟表明，基于基因型 APOE ε 4 或认知状态的针对性试验或亚组选择可能效率低下 [8、9]。同样，最近两项 3 期 bapineuzumab 靶向试验选择了 1331 名非 APOE ε 4 携带者的 AD 参与者和 1121 名 APOE ε 4 携带者，其依据的假设是非携带者对 bapineuzu-mab 有反应，而携带者无反应，且未达到 AD 评估量表 - 认知分量表 (ADAS-Cog 11 ) 的预期降低。因此，要么治疗无效，要么这与以下结论一致：除非 APOE ε 4 组之间存在足够大的差异治疗效果，否则基于 APOE ε 4 基因型设计靶向试验或亚组选择可能不起作用 [8,9]。这些靶向试验或亚组选择依赖于假设某些基因型和生物标志物可预测 ADAS-Cog 11 或其他临床结果的更快变化，从而更容易看到治疗效果的差异。然而，尽管不确定这种关系是否建立得如此牢固，并且生物标志物经常与假设的认知结果有所不同[10]，但我们仍然做出了这些假设。认知功能的测量不完善也加剧了这些缺陷。一个普遍的问题是大多数认知测试都有学习曲线或练习效应[11]。因此，在临床试验中，将练习效应的存在或不存在作为分类因素可能是值得的。练习效应被定义为使用相同或相似测试材料进行的系列认知测试的改善[12]。练习效应可以在患有轻度认知障碍（MCI）或 AD 的受试者身上发现，并且由于练习效应而导致的系列认知测试的改善可以导致效应大小（重测分数的变化与其标准误差的比率）在低到中等效应大小范围内[13]。已经出现了一些研究结果，支持在临床试验中使用练习效应作为分类因素。例如，短期练习效应与 AD 生物标志物（如淀粉样蛋白沉积和脑代谢减慢）相关 [12,14]。练习效应可能将认知完整的老年人与 MCI 患者区分开来，前者表现出更大的练习效应，而后者可能表现出或不表现出 [15]。在一项针对遗忘型 MCI 的研究中，研究表明，练习效果可以预测一年后的认知结果 [16]。然而，这些发现是基于小样本的，因此需要在更大的队列中进行验证 [12、14-16]。此外，尚不清楚练习效果如何影响纵向研究中的系列认知测试的变化（例如变化率及其变异性），以及如何将其用于 AD 临床试验。我们旨在使用 18 项研究的元数据库，研究使用练习效果作为分类器设计有针对性的 MCI 或 AD 临床试验或亚组分析的适用性。
使用人类多能干细胞衍生模型研究载脂蛋白 E Christchurch 星形胶质细胞在抑制 Tau 增殖中的抑制作用
载脂蛋白 E (APOE) 基因的遗传变异会影响阿尔茨海默病 (AD) 的发生和进展。APOE Christchurch (APOE Ch) 变体已被确定为预防 AD 发生和进展的最突出候选者。在这项研究中，我们从 APOE3 / 3 健康对照女性 iPSC 生成同源 APOE3 Ch/ 3 Ch 人类诱导多能干细胞 (iPSC)，并将其诱导成星形胶质细胞。RNA 表达分析揭示了 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞在响应炎性细胞因子时诱导反应状态的固有弹性。此外，细胞因子治疗改变了 APOE3 / 3 星形胶质细胞的形态，使其更加复杂，但在 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞中没有这种变化，这表明这种罕见变体对反应状态具有弹性。有趣的是，当与 iPSC 衍生的皮质神经元共培养时，我们观察到了包含更复杂过程的显著形态学改变，其中 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞与 APOE3 / 3 星形胶质细胞相比降低了复杂性。为了评估 tau 传播效应的影响，我们接下来开发了一种复杂而灵敏的检测方法，利用来自人类 iPSC 的皮质神经元，这些神经元之前由两性的供体产生。我们发现 APOE3 Ch/ 3 Ch 星形胶质细胞有效地减轻了 iPSC 衍生神经元内的 tau 传播。这项研究为 APOE3Ch/3Ch 星形胶质细胞所表现出的特征功能提供了重要的实验证据，从而为 AD 研究中新型临床干预措施的进展提供了宝贵的见解。
建议使用增强学习的药物组合靶向引起中风的基因/蛋白质：全面的系统审查和网络荟萃分析生命过程中的邻居剥夺和大脑结构老年人：洛锡安出生队列1936
Global brain measures, mean ± SD a Total brain volume (cm 3 ) 658 988.97 ± 89.44 Grey matter volume (cm 3 ) 658 471.56 ± 44.71 Normal-appearing white matter volume (cm 3 ) 658 475.01 ± 50.66 White matter hyperintensity volume (cm 3 ) 672 12.06 ± 12.84 Surface area (cm 2 ) 636 1533.72 ± 144.92 Mean cortical thickness (mm) 636 2.26 ± 0.10 General fractional anisotropy (standardized unit) b 665 0 ± 1 General mean diffusivity (standardized unit) b 665 0 ± 1 Neighbourhood deprivation, mean ± SD In childhood (age 0-19 years) 316 0.57 ± 3.39 In young adulthood (age 20-39年）388 -0.85±2.80成年中期至后期（年龄40-69岁）400 -2.35±2.74（年龄0-69岁）285 -2.00±6.84颅内体积（cm 3），平均3），平均±SD 680 1450.83±140.52年龄，年龄在680 1450.83±140.52年龄，平均数为SD，平均数为689。68989989989898989898。 （％）689名男性363（52.69％）女性326（47.31％）父亲的职业社会阶层，数字（％）629高（专业掌控）162（25.76％）（25.76％）低（熟练，部分熟练，不熟练和非熟练）467（74.24％）APOE（74.24％）ApoE apoe apoeε4等位基因（29.％）654 crarse trare traree trare（29.％）654（29）654（29）654（24）654（24）。 ε4 carriers 460 (70.34%) Childhood IQ, mean ± SD 652 100.80 (15.30) Years spent in education, mean ± SD 689 10.80 (1.14) Adult occupational social class, number (%) 678 High (professional-managerial) 392 (57.82%) Low (skilled, partly skilled, and unskilled) 286 (42.18%) Stroke, number (%) c 684 93 (13.60%) Smoking status, number (%) 689 Current smoker 56 (8.13%) Ex-smoker 310 (44.99%) Never smoked 323 (46.88%) BMI, mean ± SD 689 27.92 ± 4.49 Self-reported history of Cardiovascular diseases, number (%) 689 187 （27.14％）糖尿病，数字（％）689 75（10.89％）高血压，数字（％）689 339（49.20％）中风，数字（％）689 48（6.97％）
通过阿尔茨海默氏病的液体活检迈向个性化医学：无细胞DNA的表观组揭示了与ApoE状态有关的甲基化差异
皮层[6-14]，额叶皮层[15]，内嗅皮层[9-11，14]，海马[14，16]或上颞回和下额回[11，13，17，18]。然而，一个主要的障碍阻碍了这些有希望的发现作为临床实践的生物标志物的翻译：从活着的AD的活人那里获取脑组织的困难。结果，特定的表观遗传信息仍然“锁定”在脑组织内，因此在患者还活着的时候无法接近。对血液衍生的基因组DNA进行的研究也确定了AD患者和对照组之间的差异甲基化标记[19 –
血液临床实施的建议 -
图1 AD BBM测试的集成作为支持确定DMT资格的分式工具。途径遵循有症状的认知问题患者，从初级保健设置（紫色盒子）开始，并通过二级护理（蓝色盒子）来确定DMT的资格。确定APOEε4状态应在确认性CSF/PET测试（灰色轮廓）后发生。患者可以在不认为AD可能造成认知障碍的原因（红线）时以各种步骤退出DMT途径。*病史包括当前疾病，过去的病史，家族史，社会历史，药物，过敏和系统审查的历史。†步骤1和2在同一访问期间可能发生。•步骤3可以在初级或二级护理中发生，具体取决于HCP的舒适性HCP解释和披露BBM和/或神经影像学，结构性脑神经影像学的可用性以及相关的等待时间。aβ，淀粉样β; AD，阿尔茨海默氏病； apoe，载脂蛋白E； BBM，基于血液的生物标志物； CSF，脑脊液； DMT，疾病改良疗法； HCP，医疗保健专业人员；宠物，正电子发射断层扫描； RX，医疗处方。
小鼠模型中源自关节体积和纹理协方差模式的阿尔茨海默氏病风险的网络生物标志物
摘要。阿尔茨海默氏病（AD）缺乏有效的治疗方法，通常在发生实质性病理变化后发现干预措施具有挑战性。早期发现和对危险因素及其下游影响的理解至关重要。动物模型提供了研究这些前驱阶段的宝贵工具。我们使用表达三个主要人类APOE等位基因的小鼠来投资各种遗传风险，代替了小鼠APOE。我们利用这些小鼠模型利用高分辨率磁共振扩散成像，因为它提供了可以共同分析的多个参数的能力。我们研究了APOE基因型如何与年龄，性别，饮食和免疫力相关，以产生区域脑体积和分数各向异性的共同变化，这是对脑水扩散的敏感度量。我们的结果表明，基因型强烈影响尾状壳，PON，扣带回皮层和小脑，而性别影响双侧杏仁核和梨状皮层。免疫状态会影响许多区域，包括顶叶皮层，丘脑，听觉皮层，V1和双侧齿状小脑核。危险因素相互作用特别影响杏仁核，丘脑和PON。apoE2小鼠在常规饮食上表现出最少的时间变化，表明弹性，而ApoE3小鼠对高脂饮食（HFD）的影响最小。HFD扩增了多个大脑区域的衰老效应。包括饮食在内的AD危险因素的相互作用显示出灰灰色，PON，PONS，AMYGDALA，下丘，M1和腹侧轨道皮层的显着变化。未来的研究应研究这些协调的体积和纹理变化基础的机械性，可能通过检查基因表达和代谢中的网络相似性，以及它们与与神经退行性疾病进展有关的结构途径的关系。
Beckman Coulter RUO分析神经退行性疾病
2025年2月 - 贝克曼·库尔特（Beckman Coulter）诊断宣布，仅使用基于血液的生物标志物免疫测定法，旨在评估磷酸化的TAU217，神经胶质酸性蛋白质，神经纤维纤维纤维蛋白，神经纤维蛋白光链和载脂蛋白ε4生物标志物。这些神经生成RUO分析可用于DXI 9000免疫测定分析仪。GFAP，NFL和APOEε4分析也可用于Access 2 Immunoasle Analyzer。