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丁香酸通过抑制氧化应激/炎症/细胞凋亡减轻亚砷酸钠诱导的小鼠肝毒性和糖尿病
1 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学学生研究委员会 2 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学药学院毒理学系 3 伊朗马什哈德医科大学医学院医学遗传学与分子医学系 4 伊朗马什哈德医科大学医学遗传学研究中心 5 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学医学基础科学研究所细胞与分子研究中心 6 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学医学基础科学研究所毒理学研究中心 7 伊朗阿瓦士 Jundishapur 医科大学癌症、环境和石油污染物研究中心 文章历史： 收到日期：2024 年 1 月 23 日 以修订形式收到：2024 年 6 月 9 日 接受日期：2024 年 6 月10, 2024 Epub ahead of print * 通讯作者：电话：+98 613 3738378 传真：+98 613 3738381 khodayar-mj@ajums.ac.ir jkhodayar@yahoo.com 关键词：亚砷酸钠 肝毒性 糖尿病 丁香酸 抗炎 抗凋亡
习惯性每日摄入油炸食品会通过 NOTCH1 触发的细胞凋亡增加心力衰竭的跨代遗传风险
油炸食品在西方饮食模式中非常普遍。西方饮食与患心血管疾病的高风险存在不利联系。心力衰竭 (HF) 是一种心血管疾病亚型，是一种发病率和死亡率都很高的全球流行病。然而，长期食用油炸食品与 HF 发病之间的因果关系仍不清楚。我们的基于人群的研究表明，经常食用油炸食品与 HF 风险增加 15% 密切相关。因果关系可能归因于油炸食品中的丙烯酰胺饮食暴露。进一步的横断面研究表明，丙烯酰胺暴露与 HF 风险增加有关。此外，我们发现并证明长期接触丙烯酰胺可能会诱发斑马鱼和小鼠的 HF。从机制上讲，我们揭示了丙烯酰胺由于线粒体功能障碍和代谢重塑而引起心脏能量代谢紊乱。此外，丙烯酰胺暴露通过抑制NOTCH1-磷脂酰肌醇3-激酶/AKT信号传导诱导心肌细胞凋亡。此外，丙烯酰胺暴露可能影响生命早期的心脏发育，并且丙烯酰胺暴露的不利影响通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）引起的表观遗传变化对下一代构成威胁。在本研究中，我们从基于人群的观察到实验验证，揭示了油炸食品和丙烯酰胺作为一种典型的食品加工污染物对HF的不利影响和潜在机制。总之，这些结果在流行病学和机制上为揭示丙烯酰胺引发HF的机制提供了强有力的证据，并强调了减少油炸食品消费对降低HF风险的重要性。
在 CHO 细胞中有效 CRISPR/Cas9 介导的 BAX 基因消融可损害细胞凋亡并增强重组蛋白的产生
背景：尽管最近利用 CHO 细胞生产重组生物治疗药物取得了进展，但其生产率仍低于工业需求，主要是由于细胞凋亡。目的：本研究旨在利用 CRISPR/Cas9 技术特异性破坏 BAX 基因，以减轻产生促红细胞生成素的重组中国仓鼠卵巢细胞的细胞凋亡。材料和方法：使用 STRING 数据库识别要通过 CRISPR/Cas9 技术修饰的关键促凋亡基因。设计针对已识别基因 (BAX) 的单向导 RNA (sgRNA)，然后用载体转染 CHO 细胞。随后，研究了操纵细胞中 Bax 基因表达的变化以及随之而来的促红细胞生成素产生率，即使在存在凋亡诱导剂橄榄苦苷的情况下也是如此。结果：BAX 破坏显著延长了细胞存活率，并增加了操纵克隆的增殖率（152%，P 值 = 0.0002）。该策略将操纵细胞中的 Bax 蛋白表达水平降低了 4.3 倍以上（P 值 <0.0001）。与对照组相比，Bax-8 操纵细胞对压力和结果凋亡表现出更高的阈值耐受性。此外，在橄榄苦苷存在的情况下，它们与对照组相比表现出更高的 IC50（5095 µM.ml -1 Vs. 2505 µM.ml -1 ）。我们发现，与对照细胞系相比，即使存在 1,000 µM 橄榄苦苷，操纵细胞中的重组蛋白生产水平也显著增加（p 值 = 0.0002）。结论：CRISPR/Cas9 辅助 BAX 基因消融有望通过工程化抗凋亡基因来改善 CHO 细胞中的促红细胞生成素产生。因此，有人提出利用 CRISPR/Cas9 等基因组编辑工具来开发宿主细胞，从而实现安全、可行、稳健的制造操作，且产量满足工业要求。
透明质酸修饰脂质体用于熊果酸靶向递送基于 p53/ARTS 介导的线粒体凋亡治疗肺癌
背景：化疗药物在治疗肺癌时易产生耐药性等问题，导致治疗失败。熊果酸（UA）用于中药制剂中，具有良好的抗肿瘤作用，但其溶解性及对肿瘤细胞的非特异性限制了其应用。目的：针对这些问题，我们构建了一种新型的透明质酸（HA）靶向脂质体系统（HA-Lipo/UA），以探索UA的靶向性和抗肿瘤作用。方法：采用薄膜水化法构建HA-Lipo/UA递送系统。通过流式细胞术和显微镜检测UA的摄取和定位。用MTT法检测A549细胞的增殖。还评估了HA-Lipo/UA处理A549细胞后的细胞凋亡和活性氧（ROS）表达。Western印迹分析评估了HA-Lipo/UA的抗肿瘤机制。结果：HA-Lipo/UA对分化簇（CD）44过表达的A549细胞表现出良好的靶向性。与相应的单一疗法相比，HA-Lipo/UA对A549细胞的增殖有显著的抑制作用，并诱导其凋亡。HA-Lipo/UA诱导活性氧的过表达，上调转化生长因子-β信号通路（ARTS）中p53和凋亡相关蛋白的表达，从而诱导细胞色素-c的释放、caspase-3的激活，并促进A549细胞的线粒体凋亡。结论：综上所述，这些数据表明HA-Lipo/UA可用于靶向肿瘤细胞。
七氟硫烷麻醉后凋亡的全脑表征揭示了小鼠新生儿新皮层中的神经元细胞死亡模式
在过去的二十年中，对全身麻醉（GA）的安全担忧是由于在各种药理条件和动物模型中记录脑细胞死亡的研究引起的。如今，在整个新生小鼠大脑中对Sevoflurane诱导的细胞凋亡的彻底表征将有助于识别并进一步关注潜在的机制。使用组织清除和免疫组织化学，我们在产后日（P）7小鼠中对七氟氨酸诱导的凋亡进行了全脑作图。我们发现切割叶片3染色的解剖学上异体增加。新型P7脑图集的使用表明，新皮层是受影响最大的区域，其次是纹状体和脑脑。皮质切片中的组织学表征确定有丝质神经元是受影响最大的细胞类型，并遵循后骨皮质浅层层中最大凋亡的心脏内和心脏内梯度。这里使用的无偏解剖学映射使我们能够在围产期，新皮层受累，并指示纹状体和脑遗传损伤的同时，同时表明中度的海马一方面。新皮质梯度的鉴定与成熟依赖性机制一致。然后，进一步的研究可以集中于七氟醚对发育过程中神经元迁移和生存的干扰。
原始研究Deguelin和Paclitaxel负载PEG-PCL纳米丝菌素，用于抑制乳腺癌细胞的增殖和诱导凋亡
背景：Deguelin（DGL）是一种天然类黄酮，据报道在乳腺癌（BC）中表现出抗肿瘤作用。PEG-PCL（聚乙烯甘氨酸聚二苯乙酮），作为聚合物胶束具有生物降解性和生物相容性。这项研究的目的是研究纳米关节递送系统，PEG-PCL是否可以改善DGL抑制BC细胞增殖的生物利用度。方法：PEG-PCL聚合物首先是通过开环聚合物制备的，DGL和PACLITAXEL（PTX）负载的PEG- PCL纳米微粒是通过膜分散法制定的。通过核磁共振和傅立叶变换红外光谱（FTIR）光谱分析了PEG-PCL的组成和分子量。分别通过动态光散射，透射电子显微镜和溶血测定法评估了胶束的粒径，表面电位和溶血活性。然后用EDU染色，CCK-8，TUNEL染色和流式细胞仪测试了MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞的增殖和凋亡。caspase 3表达也通过蛋白质印迹评估。结果：我们的结果首先表明PEG 2000 -PCL 2000已成功合成。DGL和PTX负载的PEG-PCL纳米微粒的形状为圆形，粒径为35.78±0.35 nm，表面电势为2.84±0.27 mV。胶束具有最小的溶血活性。此外，我们证明了DGL和PTX荷载PEG-PCL纳米细胞可以抑制BC细胞中的增殖并诱导凋亡。这为开发新的治疗策略提供了潜力。这项研究中构建的DGL和PTX负载的PEG-PCL纳米微粒具有显着的抑制作用，对BC细胞中的凋亡作用显着，并且在凋亡中具有显着的促销作用。结论：这项研究提出，PEG-PCL形成的纳米丝可以增强紫杉醇针对乳腺癌细胞的细胞毒性，同时，Deguelin的负载可能会进一步抑制细胞增殖。
姜黄素对衰老和年龄相关疾病的有益作用：从氧化应激到抗氧化剂机制，脑健康和凋亡
衰老和与年龄有关的疾病是全球最常见和最具挑战性的问题之一。在老化过程中，氧化应激，DNA损伤，端粒功能障碍和其他相关变化的积累导致细胞功能障碍以及神经退行性和心血管疾病等疾病的发展。姜黄素是一种针对各种疾病的饮食补充剂，例如癌症，糖尿病，心血管疾病和衰老。该试剂通过多种机制介导了其作用，包括减少活性氧（ROS）和氧化应激诱导的损伤，以及调节亚细胞信号通路，例如AMPK，AKT/MTOR和NF-κBB。B.这些途径与细胞衰老和炎症有关，它们的调节可以改善细胞功能并帮助预防疾病。在癌症中，姜黄素可以诱导多种不同肿瘤细胞系中的凋亡。姜黄素还激活细胞内的氧化还原反应，从而诱导ROS产生，从而导致肿瘤细胞膜上凋亡受体的上调。姜黄素还可以上调p53抑制肿瘤细胞增殖并增加凋亡的表达和活性。此外，姜黄素对核因子KAPPA B（NF-κB）和环氧酶-2（COX-2）的活性具有有效的抑制作用，这些抗氧化基因（例如Bcl-2）与抗凋亡基因的过表达有关。它还可以减弱抗凋亡磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号的调节，并增加有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）的表达，以诱导内源性ROS产生ROS。因此，在此，我们旨在总结姜黄素如何影响不同的表观遗传过程（例如凋亡和氧化应激），以改变与衰老相关的机制。此外，我们讨论了它在与年龄有关的疾病中的作用，例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，骨质疏松症和心血管疾病。
研究论文proguanil通过增加DNA损伤并诱导凋亡来协同使卵巢癌细胞对Olaparib敏感
卵巢癌是女性与癌症相关死亡的第二大主要原因，五年生存率较低。因此，寻求新的治疗选择至关重要。PARP抑制剂 Olaparib使许多卵巢癌患者受益，但Olaparib在50％的高级严重肿瘤患者中作为单一药物的有效性要小得多。 Proguanil最初是作为一种抗疟疾药物而开发的，由于其抗肿瘤作用而引起了人们的注意。 在这里，我们评估了Olaparib和Proguanil对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用，旨在开发一种潜在的治疗卵巢癌患者的医疗选择。 我们检查了MTT和菌落形成分析对增殖的影响，而细胞迁移是通过Transwell分析测量的。 通过流式细胞仪和AO/EB染色测定法测量了对凋亡的影响。 Western印迹用于检测用Olaparib和/或Proguanil处理的细胞中的蛋白质表达水平。 此外，这两种药物的协同作用是通过Compusyn软件计算的。 与单独的单一药物相比，奥拉帕里和前卫的组合显着增加了卵巢癌细胞的生长抑制和凋亡。 此外，结果表明，Olaparib和Proguanil的组合协同增加了Olaparib诱导的凋亡和DNA损伤，并降低了DNA同源重组修复的效率。 我们的发现表明，Olaparib与Proguanil的结合将是治疗卵巢癌患者的新型潜在给药途径。Olaparib使许多卵巢癌患者受益，但Olaparib在50％的高级严重肿瘤患者中作为单一药物的有效性要小得多。Proguanil最初是作为一种抗疟疾药物而开发的，由于其抗肿瘤作用而引起了人们的注意。在这里，我们评估了Olaparib和Proguanil对卵巢癌细胞的抗肿瘤作用，旨在开发一种潜在的治疗卵巢癌患者的医疗选择。我们检查了MTT和菌落形成分析对增殖的影响，而细胞迁移是通过Transwell分析测量的。通过流式细胞仪和AO/EB染色测定法测量了对凋亡的影响。Western印迹用于检测用Olaparib和/或Proguanil处理的细胞中的蛋白质表达水平。此外，这两种药物的协同作用是通过Compusyn软件计算的。与单独的单一药物相比，奥拉帕里和前卫的组合显着增加了卵巢癌细胞的生长抑制和凋亡。此外，结果表明，Olaparib和Proguanil的组合协同增加了Olaparib诱导的凋亡和DNA损伤，并降低了DNA同源重组修复的效率。我们的发现表明，Olaparib与Proguanil的结合将是治疗卵巢癌患者的新型潜在给药途径。
B55α/PP2A 限制血管重塑过程中的内皮细胞凋亡：杀死病理血管的补充方法？
摘要 原理：内皮细胞 (EC) 如何迁移和形成未成熟血管丛已被广泛研究。然而，血管重塑的潜在机制仍不甚明了。更好地了解这些过程可能导致设计与当前血管生成抑制剂互补的新型治疗策略。 目的：从我们之前观察到的 PP2A 磷酸酶调节 HIF/PHD2 构成的氧气机制开始，我们假设该轴可能在血管形成、组织灌注和氧气恢复过程中发挥重要作用。 方法和结果：我们发现调节性 PP2A-磷酸酶亚基 B55 处于血管修剪和血管成熟的十字路口。具有高 B55 的血管将抵抗细胞应激条件并蓬勃发展以实现稳定和成熟。当 B55 受到抑制时，EC 无法应对细胞应激并发生细胞凋亡，导致新生血管大量修剪。从机制上讲，我们发现 B55 /PP2A 复合物可抑制 PHD2 活性，以 HIF 依赖的方式促进 EC 存活，此外还可使 p38 去磷酸化，从而保护 EC 免受细胞应激（例如在血流开始时）的影响。在肿瘤中，EC 特异性 B55 缺陷可诱导未成熟样肿瘤血管修剪，从而导致肿瘤生长和转移延迟，而不会影响非病理性血管。持续全身性施用泛 PP2A 抑制剂可破坏体内血管网络形成和肿瘤进展，而不会对 B55 缺陷型血管产生额外影响。结论：我们的数据强调了 B55 /PP2A 磷酸酶复合物在血管重塑中的独特作用，并建议使用 PP2A 抑制剂作为强效抗血管生成药物，专门针对新生血管，其作用方式与 VEGF(R) 靶向疗法互补。关键词：血管生成、B55 /PP2A 磷酸酶、发展、肿瘤进展、细胞凋亡、转基因模型、肿瘤、细胞凋亡。
Treatment of erectile dysfunction by intracavernosal administration of mesenchymal stem cells in patients with diabetes mellitus _____________________
骨关节炎（OA）是一种高度普遍的关节疾病，其特征是关节软骨的进行性变性，软骨下骨重塑，骨粘膜形成，滑膜膨胀和半月形损伤。尽管OA的病因是多因素的，但亲临界过程似乎在疾病发病机理中起关键作用。先前的研究表明，电针（EA）在OA的临床前模型中施加软骨保护性，抗渗透性和镇痛作用，但是这些潜在的治疗性有益的机制仍然不完全定义。本研究旨在研究EA对大鼠模型中OA发育的影响，并探索通过EA处理调节的相关分子机制。四十只大鼠分为OA，EA，Antagomir-214和对照组。在关节内注射单钠碘乙酸盐后诱导OA，EA和Antagomir-214组在膝关节周围的穴位上接受EA刺激21天。功能性疼痛行为和软骨细胞凋亡被评估为结果指标。检查了MicroRNA-214（miR-214）的表达及其与凋亡和伤害感受，BAX和TRPV4有关的下游靶标。结果表明，EA治疗上调OA膝盖软骨中的miR-214表达。通过抑制促凋亡的Bax和促痛觉感受性TRPV4，这种EA诱导的miR-214上调可以缓解关节疼痛并预防软骨细胞凋亡。这些发现表明，miR-214在OA病理生理学中介导EA的治疗作用的关键作用，代表了通过针灸调节的有希望的OA治疗靶标。