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与辐射和ATR抑制剂联合治疗后的免疫原性死亡受凋亡caspase双重调节
结果：相对于模拟治疗或单独使用辐射处理的细胞，在与辐射和ATR抑制剂联合处理后的72小时后，所有细胞系的细胞外释放均在所有细胞系中增加。HMGB1释放在很大程度上与质膜完整性的丧失相关，但并非严格相关，并通过添加caspase抑制剂而被抑制。然而，尽管caspase抑制了caspase，但在该细胞系caspase抑制诱导的PMLKL中，一条细胞系显示了HMGB1的释放，这是坏死性的标记。ATP分泌发生在共同治疗后的48小时内，显然与质膜完整性的丧失无关。添加pan-caspase抑制作用进一步增加了ATP分泌。在辐照后24-72小时时，钙网蛋白的表面呈递增加，但通过ATR或caspase抑制进一步增加。
抑制巨噬细胞和凋亡细胞的作用
在克鲁兹锥虫感染期间，巨噬细胞吞噬寄生虫，并通过肿瘤细胞增多症去除凋亡细胞。巨噬细胞1（M1）会产生促弹性细胞因子和NO和Figts感染，而M2巨噬细胞是表达精氨酸酶1并在组织修复中起作用的允许性宿主细胞。M1和M2表型的调节可能会诱导或损害巨噬细胞介导的免疫力，以控制寄生虫的控制或持续性。在这里，我们重点介绍了巨噬细胞激活在对克鲁齐的早期免疫反应中的关键作用，该反应可防止急性感染期间的寄生虫，心脏寄生虫和死亡率升级。我们将讨论巨噬细胞激活和失活的机制，例如T细胞因子和胚细胞增多症，以及如何改善巨噬细胞介导的免疫力以防止寄生虫持久性，影响，炎症，以及Chagasic心肌疗法的发展。潜在的疫苗或治疗必须增强早期的T细胞巨噬细胞串扰和寄生虫控制，以限制寄生虫引起的心脏中炎症的致病结果。
STING 依赖性旁分泌在抗有丝分裂治疗中形成乳腺肿瘤的凋亡启动
抗有丝分裂化疗的一个有趣但未表征的作用是集体引发癌细胞凋亡线粒体外膜通透性 (MOMP)，同时仅影响循环细胞亚群。在这里，我们表明，在受到抗有丝分裂治疗的癌细胞中，cGAS/STING 的激活会诱导促凋亡分泌表型，积累微核并保持线粒体完整性，尽管存在内在的凋亡压力。对紫杉醇敏感的原发性人类乳腺肿瘤和患者来源的异种移植的器官型培养物表现出典型的 I 型 IFN 和 TNF α 暴露的基因表达特征。由 cGAS/STING 激活诱导的这些细胞因子会触发邻近细胞中的 NOXA 表达，并使它们对 BCL-xL 抑制非常敏感。 cGAS/STING 依赖性凋亡效应是体内紫杉醇反应所必需的，并且这些效应通过 BH3 类似物的连续给药（而非同步给药）而得到放大。因此，抗有丝分裂剂通过细胞质 DNA 传感通路依赖性细胞外信号在异质敏感癌细胞中传播凋亡启动，这可通过延迟 MOMP 靶向来利用。
Kaverinska，A。I.，Lazurenko，V.V.，Zhelezniakov，O。Y.和Prokopiuk，V。Y.（2024）。脐带冷冻效果及其乳液的抗凋亡效应 生物系统中的调节机制 生物系统多样性
脐带冷冻摘要（UCC）及其冻干形式（LUCC）包含许多生物学活性成分，包括生长因子，细胞因子和其他调节分子，可能对细胞产生抗凋亡作用。这项研究旨在确定这些样品是否可以降低健康细胞中的凋亡水平，这在化学治疗剂（例如阿霉素）可能诱导凋亡的情况下特别相关。评估脐带冷冻摘要的潜在保护作用，用阿霉素（已知的凋亡诱导剂）处理的L929细胞系被选为评估UCC和LUCC抗凋亡特性的模型。在实验中，通过添加阿霉素的含量在标准的Dulbecco改良的鹰培养基（DMEM）中培养L929细胞。实验结果表明，与单独用阿霉素治疗的组相比，与单独使用阿霉素治疗相比，L929细胞的胎牛血清（FBS），UCC和LUCC的添加显着降低了L929细胞的凋亡水平。在带有UCC和LUCC的样品中，凋亡水平与FBS组中的凋亡水平相当，表明两种形式的脐带冷冻摘要都具有潜在的支持性和抗凋亡作用。这些发现表明，冷冻摘要及其冻干形式都可以用作减少凋亡的有效药物，从而维持其活性成分的稳定性，甚至在脊椎动物后。结果支持脐带冷冻摘要在涉及阿霉素等化学疗法中的潜在使用，以减轻健康细胞中凋亡的凋亡并减少毒性副作用。需要进一步的研究来阐明这些提取物的作用机制并评估其在体内的功效，这可能为其在肿瘤治疗和其他医疗领域中的应用打开新的机会。
抑制 EML4-ALK 细胞模型中的抗凋亡蛋白 BCL2 是治疗非小细胞肺癌的第二个拟议靶点
间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 癌蛋白通过组成性磷酸化激活与细胞增殖和存活相关的信号通路，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中发挥关键作用。虽然一线克唑替尼可以调节磷酸化，但 ALK 基因突变可能导致对 ALK 抑制剂 (ALKi)（如色瑞替尼和阿来替尼）产生耐药性。另一方面，在 NSCLC 中观察到参与细胞死亡调节的蛋白质 BCL2 过度表达，被认为是潜在的治疗靶点。在本研究中，我们建议在 EML4-ALK 细胞模型中抑制 BCL2 作为次要治疗靶点，以克服 ALK 突变引起的耐药性。通过定点诱变产生的四种 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型 (WT、C1156Y、L1196M 和 G1202R) 表现出不同程度的 BCL2 表达。WT 和 G1202R 模型均显示 BCL2 过度表达，而 C1156Y 和 L1196M 模型接近基线水平。我们用选择性 BCL2 抑制剂 ABT-199 处理这些细胞，发现 BCL2 表达高的模型表现出抗性，而表达较低的模型对 BCL2 抑制表现出敏感性。此外，我们使用生物信息学分析表明 ABT-199 不仅靶向 BCL2，而且还与所有 ALK 突变体的活性位点结合，这与 ABT-199 (5.5 μ M) 在体外对 ALK 激酶活性的抑制形成对比。 300nM ABT-199 单独治疗和联合治疗均显著降低了 ALK 磷酸化，这进一步证实了这种相互作用。最后，当 ABT-199 与 ALKi 结合时，我们在 WT 和 G1202R 细胞模型中观察到了广泛的协同作用，而 C1156Y 和 L1196M 模型中表现出有限的协同作用。总之，我们的研究结果表明，ABT-199 与 ALKi 联合靶向 BCL2 可显著降低 Ba/F3 EML4-ALK 细胞模型中的肿瘤细胞存活率。
来自脂肪组织衍生的干细胞的外泌体在乳腺肿瘤细胞系中诱导促凋亡基因表达
摘要：脂肪填充是肿瘤切除后乳房重建的一种选择，以避免基于植入物的重建的融合。尽管对富含间充质干细胞的组织的肿瘤学安全存在一些担忧，并具有促血管生成和增生的支持性特性，但也有报道称，脂肪 - 组织衍生的干细胞可以表现出抗肿瘤的正常状态。我们分离了原代脂肪组织衍生的干细胞。从细胞培养物中收集条件培养基和外泌体，并用于治疗乳腺癌细胞系MCF-7。细胞活力，细胞毒性和MCF-7细胞对间接共培养的基因表达。与与脂肪衍生的干细胞调节培养基一起孵育的MCF-7细胞相比，与脂肪组织衍生的干细胞一起孵育的MCF-7细胞显示细胞活力降低。促凋亡基因的表达上调，抗凋亡基因的表达下调。关于肿瘤切除后自体脂肪嫁接的肿瘤学的辩论继续进行。在这里，我们表明来自脂肪组织衍生的干细胞的外泌体在乳腺癌细胞系MCF-7上表现出一些抗肿瘤特性。
PVT1 与多梳抑制复合物 2 相互作用，抑制多发性骨髓瘤中具有促凋亡和肿瘤抑制功能的基因组区域
多发性骨髓瘤是一种异质性血液病，起源于骨髓，以恶性浆细胞单克隆扩增为特征。尽管已有新的治疗方法，但多发性骨髓瘤在临床上仍然具有挑战性。预后不良患者的一个共同特征是表观遗传沉默子EZH2（PRC2的催化亚基）活性增强。值得注意的是，PRC2的募集缺乏序列特异性，迄今为止，确定哪些基因组位点是PRC2介导沉默的分子机制仍不清楚。EZH2上存在一个长链非编码RNA (lncRNA)结合口袋，这表明lncRNA可能介导PRC2募集到特定的基因组区域。本文，我们结合RNA免疫沉淀测序、RNA测序和染色质免疫沉淀测序分析了人类多发性骨髓瘤原代细胞和细胞系，以鉴定EZH2的潜在lncRNA伴侣。我们发现lncRNA浆细胞瘤变异易位1 (PVT1) 直接与EZH2相互作用，并且在预后不良的患者中过表达。此外，预测为PVT1靶标的基因表现出H3K27me3富集，并与促凋亡和抑癌功能相关。事实上，PVT1抑制独立地促进了PRC2靶基因ZBTB7C、RNF144A和CCDC136的表达。总而言之，我们的研究表明，PVT1是PRC2介导的多发性骨髓瘤中抑癌基因和促凋亡基因沉默的相互作用伙伴，使其成为一个极具吸引力的潜在治疗靶点。
双囊MTORC1抑制剂在肿瘤模型中诱导凋亡细胞死亡，以多活化的MTORC1
简介PI3K/AKT/MTOR网络是一种关键的细胞内信号，该途径指导生理和病理条件下的细胞生长和代谢（1）。雷帕霉素（MTOR）进化保守的哺乳动物靶标是在哺乳动物细胞中表达的丝氨酸/苏氨酸激酶（2）。mTOR是MTORC1和MTORC2蛋白复合物中的关键蛋白（3），MTORC1调节参与蛋白质合成，基因表达，葡萄糖和脂质代谢和核苷酸生物合成的信号传导级联反应（4）。mTORC1磷酸化4E结合蛋白1（4EBP1）和S6激酶（S6K），涉及cap依赖性翻译起始和伸长的下游靶标（5）。在结节性硬化症复合物（TSC）肿瘤和多种癌症类型中发生的TSC1或TSC2的完全丧失（6-8）导致MTORC1的组成型非调节激活（9）。鉴于人类肿瘤中PI3K/AKT/MTOR信号的频繁激活，已经开发了几代MTOR抑制剂（1）。Rapalogs治疗了几种与TSC相关的肿瘤以及肾细胞癌（RCC）（10）。但是，旋转在治疗RCC，膀胱癌（BLCA），
rmc-5127，是一种口服生物可利用的RAS（ON）G12V选择性的三重复合抑制剂，是CNS-PENETRANT
下面。根据组织学通过肿瘤评分定量肿瘤体积。雷帕霉素（0.493 mm 3），MLN0128（2.514 mm 3），RMC-4627（0.59 mm 3）和RMC-6272（0.50 mm 3）的肿瘤体积显着降低了（0.59 mm 3）（0.50 mm 3），比车辆对照组（10.32 mm 3）（10.32 mm 3）在10-MONTH y-onts y-onts tsss-j-k-j-j-j-j-j-k y/j/j/j/j pers ever ever the efts e 10 month ys/j/j/j/j efts efts ever tw Weeks efts efts eft SSC 2+ - -1 a/j/j/j。治疗后两个月，RMC-4627（5.05 mm 3）和RMC-6272（2.27 mm 3）治疗均显示出比Rapamycin（14.7 mm 3）和MLN0128（12.18 mm 3）的肿瘤再生（14.7 mm 3）。每个符号代表一个肾脏；每组n≥6个肾脏。